HPV治療性疫苗就要來(lái)了，“九價(jià)疫苗”還用搶嗎？

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3月1日，美國(guó)生物科技公司Inovio宣布，其自主研發(fā)的全球首個(gè)針對(duì)HPV感染相關(guān)宮頸癌前病變的治療性疫苗VGX3100三期臨床試驗(yàn)結(jié)果積極。若未來(lái)成功上市，VGX3100有望成為全球首個(gè)治療宮頸HPV感染和癌前病變的藥物。

在宮頸癌與人乳頭瘤病毒（HPV）的高度相關(guān)性被證實(shí)后，通過(guò)接種預(yù)防性疫苗，HPV感染導(dǎo)致的宮頸癌的患病率已有所降低。但世衛(wèi)組織數(shù)據(jù)顯示，2020年，全球仍新增60.4萬(wàn)名宮頸癌患者，約34萬(wàn)名女性死于該疾病。

以VGX3100為代表的HPV治療性疫苗能否幫助人類消除宮頸癌？隨著它的臨近，我們還需要搶“九價(jià)疫苗”嗎？

VGX3100如何發(fā)揮作用？

疫苗動(dòng)態(tài)網(wǎng)站precision vaccination信息顯示，VGX3100是一種研究性免疫治療疫苗，含有靶向HPV16/HPV18的E6和E7 蛋白的DNA質(zhì)粒。進(jìn)入人體后，VGX3100通過(guò)激活抗原特異性CD8+ T細(xì)胞清除持續(xù)性HPV16/HPV18感染，從而使宮頸癌前病變消退。

2021年3月，Inovio公布VGX3100第一個(gè)三期臨床試驗(yàn)（REVEAL1）結(jié)果，宣布達(dá)到主要和次要終點(diǎn)。在這項(xiàng)評(píng)估VGX3100用于治療HPV感染相關(guān)宮頸高級(jí)鱗狀上皮內(nèi)病變（HSIL）的臨床試驗(yàn)中，131名受試者構(gòu)成的治療組中有23.7%對(duì)治療產(chǎn)生應(yīng)答，而62人構(gòu)成的安慰劑組治療應(yīng)答率為11.3%，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

而日前公布的REVEAL2試驗(yàn)以上述REVEAL1為基礎(chǔ)，共納入203名2級(jí)和3級(jí)宮頸鱗狀上皮內(nèi)瘤變（CIN）患者，134名患者構(gòu)成的治療組中有27.6%達(dá)到了主要終點(diǎn)（組織病理學(xué)上的消退及病毒清除），安慰劑組有8.7%達(dá)到這一終點(diǎn)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。病毒清除率的差異更加顯著，分別為37.3%和8.7%。

值得注意的是，VGX3100通過(guò)Inovio研發(fā)的手持式智能設(shè)備給藥，將DNA質(zhì)粒通過(guò)肌肉注射或皮下注射的方式直接輸送到細(xì)胞中，從而激發(fā)人體自身更強(qiáng)的免疫反應(yīng)。

除了HPV感染導(dǎo)致的宮頸癌前病變，VGX3100也在探索HPV感染導(dǎo)致的肛門(mén)癌前病變和外陰癌前病變的治療，這兩個(gè)適應(yīng)癥的二期臨床試驗(yàn)都已取得積極結(jié)果。

能為宮頸癌治療帶來(lái)突破嗎？

上世紀(jì)80年代，德國(guó)科學(xué)家哈拉爾德·楚爾·豪森團(tuán)隊(duì)首次在宮頸癌組織中鑒定出HPV16、HPV18兩種病毒，并最終確定它們與75%的人類宮頸癌相關(guān)。后續(xù)研究表明，HPV是誘發(fā)宮頸癌的主要病原體，接近99%的宮頸癌都與HPV感染有關(guān)。

這些研究成果極大促進(jìn)了HPV疫苗的開(kāi)發(fā)。2006年，全球首款HPV疫苗Gardasil獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于預(yù)防宮頸癌前病變和宮頸癌，使得宮頸癌被認(rèn)為是最有希望首個(gè)被消滅的癌癥。2021年發(fā)表于《柳葉刀》的一項(xiàng)研究顯示，在英國(guó)開(kāi)展HPV疫苗免費(fèi)接種計(jì)劃后，年輕女性宮頸癌和宮頸癌前病變的發(fā)病率顯著下降，尤其是在1213歲時(shí)接種疫苗的女性，宮頸癌和宮頸癌前病變的發(fā)病率分別降低了87%和97%。HPV疫苗免費(fèi)接種計(jì)劃“幾乎消除了1995年9月1日以后出生的女性的宮頸癌”。

與此同時(shí)，宮頸癌的臨床治療手段已經(jīng)較為成熟。上海市第一婦嬰保健院婦科腫瘤科主任郭曉青向“醫(yī)學(xué)界”介紹，現(xiàn)在宮頸癌的治療很規(guī)范，早期宮頸癌治療以物理治療和手術(shù)切除為主，不會(huì)留下嚴(yán)重后遺癥，晚期宮頸癌治療則以放化療為主，會(huì)增加免疫靶向藥。

“宮頸癌不論是手術(shù)、放化療還是免疫治療都比較有效，治療已經(jīng)比較成熟了。相比于另一種婦科常見(jiàn)癌癥卵巢癌，宮頸癌的藥物并不算匱乏。”郭曉青說(shuō)。

但郭曉青提到，HPV預(yù)防性疫苗的普及一定程度上削弱了人們對(duì)非HPV感染性宮頸癌的關(guān)注。實(shí)際上，HPV感染性宮頸癌本身就對(duì)放化療比較敏感，患者預(yù)后較好，而非HPV感染性的宮頸微偏腺癌不僅無(wú)法通過(guò)現(xiàn)有疫苗預(yù)防，且對(duì)放化療不敏感，復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率高，患者預(yù)后較差。雖然分期最低的IA期宮頸癌治愈率可以達(dá)到90%，但如果確診時(shí)疾病分期較高或因放化療效果差而進(jìn)展到晚期宮頸癌，患者的5年生存率將降低到20%左右。

“腺癌占所有宮頸癌的接近20%，而且這幾年發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。宮頸癌腺癌中有三分之一到二分之一是預(yù)后最差的微偏腺癌。如果要研發(fā)新藥，就要針對(duì)晚期的、對(duì)放化療耐藥的宮頸癌進(jìn)行研發(fā)。”郭曉青說(shuō)。

治療性疫苗前景如何？

作為免疫療法的一種，治療性疫苗近年來(lái)成為醫(yī)學(xué)研究界的熱點(diǎn)。

治療性疫苗通過(guò)在人體內(nèi)表達(dá)抗原來(lái)激活免疫系統(tǒng)，誘導(dǎo)細(xì)胞免疫和體液免疫，從而建立持久的防護(hù)效果，因此一般用于治療病毒感染導(dǎo)致的疾病，目前臨床上已投入使用的治療性疫苗包括梅毒疫苗、淋病疫苗、肝炎疫苗等。

VGX3100的作用機(jī)制與此類似，通過(guò)表達(dá)特異性抗原來(lái)激活CD8+細(xì)胞（免疫T細(xì)胞的一種），從而清除體內(nèi)的HPV16和HPV18。由于宮頸癌的主要病原體已被明確為HPV，這樣的作用機(jī)制并不屬于突破。相比之下，近年來(lái)興起的針對(duì)非感染性癌癥的治療性疫苗顯示出了極強(qiáng)的突破性。

近日，美國(guó)哈佛大學(xué)研究者在《自然》發(fā)文《一種通過(guò)T細(xì)胞與自然殺傷細(xì)胞協(xié)同攻擊靶向抵抗性腫瘤的疫苗》稱，設(shè)計(jì)了一種可以針對(duì)多種腫瘤的“通用型癌癥疫苗”，可以誘導(dǎo)T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞協(xié)同攻擊腫瘤的防御系統(tǒng)，從而摧毀癌細(xì)胞。

去年，治療性癌癥疫苗的研究進(jìn)展更是接連涌現(xiàn)：2022年5月，阿姆斯特丹癌癥研究中心團(tuán)隊(duì)在《自然》發(fā)文稱，發(fā)現(xiàn)癌癥中的波形蛋白能夠幫助腫瘤細(xì)胞躲避免疫監(jiān)視并促進(jìn)腫瘤血管生長(zhǎng)，并據(jù)此研發(fā)了一種治療性癌癥疫苗，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中成功治愈狗的膀胱癌和骨肉瘤；2022年10月，耶魯大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在《腫瘤學(xué)前沿》發(fā)文稱，發(fā)明了一種PHLIPSTING激動(dòng)劑，成功治愈了小鼠的結(jié)直腸腫瘤，甚至讓小鼠對(duì)結(jié)直腸腫瘤產(chǎn)生了持久的免疫力；2022年12月，美國(guó)生物科技公司莫德納宣布，開(kāi)發(fā)了一種mRNA癌癥疫苗，與默沙東K藥聯(lián)用可將皮膚癌復(fù)發(fā)率或患者死亡率降低44%。

最具轟動(dòng)性的消息來(lái)自德國(guó)生物科技公司BioNTech。公司創(chuàng)始人烏爾·薩欣和厄茲勒姆·圖雷西夫婦在接受BBC采訪時(shí)表示，他們針對(duì)癌癥疫苗的研究已取得突破，mRNA癌癥疫苗“或?qū)⒃?030年之前投入使用”。

對(duì)此，有樂(lè)觀人士稱，癌癥研究將迎來(lái)“青霉素時(shí)刻”，未來(lái)治療癌癥將如同用抗生素治療細(xì)菌感染一樣簡(jiǎn)單。

然而，在基礎(chǔ)研究不斷傳來(lái)喜訊的同時(shí)，治療性癌癥疫苗距離臨床應(yīng)用還有多遠(yuǎn)？

“這幾年國(guó)外一直在研究宮頸癌的治療性疫苗，但都沒(méi)有看到特別理想的效果。”郭曉青說(shuō)。

2019年5月，密歇根大學(xué)在美國(guó)婦科腫瘤學(xué)會(huì)的官方期刊上發(fā)文稱，研究中的治療性HPV疫苗Tipapkinogen Sovacivec能夠根除已經(jīng)發(fā)生的癌前病變，二期臨床試驗(yàn)結(jié)果積極，但其三期臨床試驗(yàn)結(jié)果至今未公布。

實(shí)際上，治療性HPV疫苗的臨床試驗(yàn)?zāi)壳耙炎?cè)130多個(gè)，涵蓋活載體疫苗、肽/蛋白質(zhì)疫苗、核酸疫苗等類型，但目前仍未有疫苗成功上市。

“現(xiàn)有疫苗仍是預(yù)防宮頸癌最有效的手段，能避免女性感染病毒，從源頭上控制宮頸癌的發(fā)生。”中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院流行病學(xué)室主任趙方輝接受人民網(wǎng)采訪時(shí)表示。

不僅是宮頸癌，其他癌種的治療性疫苗距離臨床應(yīng)用也依然遙遠(yuǎn)。縱觀以上有關(guān)癌癥疫苗的研究進(jìn)展，幾乎全部都處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，進(jìn)展較快的也仍處于二期臨床試驗(yàn)。

如果有一天癌癥疫苗問(wèn)世，其他抗癌藥物和療法是否都失去了價(jià)值？對(duì)此，哈爾濱血液病腫瘤研究所所長(zhǎng)馬軍在接受“人民日?qǐng)?bào)健康客戶端”采訪時(shí)表示，癌癥疫苗確實(shí)可以增強(qiáng)免疫細(xì)胞的殺傷作用，但一般要和其他治療手段聯(lián)用。

免疫學(xué)博士王宇歌也表示，對(duì)于進(jìn)展期的大腫瘤，放療、化療殺傷腫瘤細(xì)胞，實(shí)際上也發(fā)揮了類似癌癥疫苗的作用，而一針疫苗的注射，基本不可能將腫瘤清除。

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來(lái)源：醫(yī)學(xué)界

責(zé)編：田棟梁

編輯：趙 靜

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