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前沿拓展：

2003年一場突如其來的疫情對我們國家的衛(wèi)生系統(tǒng)提出了嚴(yán)峻考驗(yàn)。嚴(yán)重急性呼吸綜合征（Severe Acute Respiratory Syndrome，SARS），在國內(nèi)又稱為非典型性肺炎，即人們所熟知的非典。我們從對未知的恐慌和措手不及，再到如今應(yīng)對新冠疫情時的鎮(zhèn)定和有條不紊、快速地做出反應(yīng)，這其中有無數(shù)的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)。

我們回顧歷史，向大家介紹SARS病毒的病原學(xué)、發(fā)現(xiàn)過程、SARS的臨床特點(diǎn)、危害及救治，以及SARS對公共衛(wèi)生領(lǐng)域提出的思考。并以此向奮戰(zhàn)在一線的醫(yī)護(hù)人員致敬，向優(yōu)秀的科研工作者致敬！

一、病毒分類學(xué)介紹

冠狀病毒（coronavirus）屬于套式病毒目（Nidovirales）冠狀病毒科（Coronaviridae）冠狀病毒亞科（Cornidovirineae）。該亞科根據(jù)其親緣關(guān)系和基因組結(jié)構(gòu)，由四個屬組成：α冠狀病毒、β冠狀病毒、γ冠狀病毒和δ冠狀病毒（圖1）。

圖1. 冠狀病毒亞科[1]。（圖片來源于參考文獻(xiàn)1）

α冠狀病毒（紫色）；β冠狀病毒（粉色）；γ冠狀病毒（綠色）和δ冠狀病毒（藍(lán)色）。紅色箭頭所指為SARSCoV。

冠狀病毒感染動物和人。目前從人分離的冠狀病毒主要有普通冠狀病毒NL63、 229E、OC43、HKUl、SARS 冠狀病毒 (severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARSCoV)和中東呼吸綜合征冠狀病毒 (middle east respiratory syndrome coronavirus，MERSCoV) 六個型別。MERSCoV可能至少在30年前從蝙蝠傳播到單峰駱駝[2]，此后一直流行于單峰駱駝。HCoV229E和HCoVNL63通常在具有免疫能力的人類中引起輕度感染。最近在非洲蝙蝠[3,4]中發(fā)現(xiàn)了這些病毒的祖先，而駱駝科動物很可能是HCoV229E[4,5]的中間宿主。HCoVOC43和HKU1都對人體無害，很可能起源于嚙齒動物[6,7]。

圖2. 人冠狀病毒的動物起源。（圖片來源于參考文獻(xiàn)1）

實(shí)線箭頭表示已確認(rèn)的數(shù)據(jù)。黑色箭頭表示在中間動物中感染，黃色箭頭表示在人類中輕度感染，紅色箭頭表示在人或動物中嚴(yán)重感染。

SARSCoV屬于β冠狀病毒。研究認(rèn)為蝙蝠可能是β冠狀病毒的自然儲存宿主[8]。SARSCoV是一種新的冠狀病毒，是通過蝙蝠SARS相關(guān)冠狀病毒（SARSrCoVs）重組產(chǎn)生的。重組病毒感染了小動物和人類，并在導(dǎo)致SARS流行之前適應(yīng)了這些宿主[9,10]。一項(xiàng)為期5年的縱向研究表明，在中國云南省一個洞穴的蝙蝠種群中存在高度變異的SARSrCoV [11,12,13]。這個地方的SARSrCoV包含中國其他地方發(fā)現(xiàn)的所有的SARSrCoV的遺傳多樣性。此外，在這一位置存在的病毒株包含形成SARSCoV所需的所有遺傳元件。由于在SARS爆發(fā)期間云南省沒有SARS病例，因此研究人員假設(shè)SARSCoV的直接祖先是通過蝙蝠內(nèi)的病毒重組產(chǎn)生的，然后傳播到養(yǎng)殖的果子貍或其他哺乳動物。且該病毒在擴(kuò)散給人類之前獲得了進(jìn)一步的突變[1]。

二、病原學(xué)特征

冠狀病毒由于病毒包膜上有向四周伸出的突起，形如花冠而得名。是基因組最大的RNA病毒。

SARS病毒粒子呈不規(guī)則形狀，直徑約80250 nm。病毒粒子外包著脂肪膜，膜表面有三種糖蛋白[14,15,16]：刺突糖蛋白（spike protein，S，是受體結(jié)合位點(diǎn)、溶細(xì)胞作用和主要抗原位點(diǎn)）、小包膜糖蛋白（envelope protein，E，較小，與包膜結(jié)合的蛋白）、膜糖蛋白（membrane protein，M，負(fù)責(zé)營養(yǎng)物質(zhì)的跨膜運(yùn)輸、新生病毒出芽釋放與病毒外包膜的形成）。SARS病毒的核酸為非節(jié)段單鏈（+）RNA[17]，長2732 kb。具有正鏈RNA特有的重要結(jié)構(gòu)特征：即RNA鏈5’端有甲基化“帽子”，3’端有PolyA “尾巴”結(jié)構(gòu)。這一結(jié)構(gòu)與真核生物的mRNA非常相似，SARS 病毒基因組可以直接作為mRNA ,翻譯合成相關(guān)的功能蛋白和結(jié)構(gòu)蛋白[18]。

圖3. SARSCoV結(jié)構(gòu)示意圖（圖片來源于網(wǎng)絡(luò)）

三、傳染病防控等級

《人間傳染的病原微生物名錄》[19]將人間傳染的病原微生物按危害程度可分為四類,其中第一類（如天花病毒等）危害程度最高。SARSCoV屬于危害程度第二類，指能引起人或動物嚴(yán)重疾病，比較容易直接或者間接在人與人、動物與人、動物與動物間傳播的微生物。需要在BSL3及以上實(shí)驗(yàn)室開展研究。可感染人類的高致病性病原微生物是指在《人間傳染的病原微生物名錄》中規(guī)定的第一類、第二類病原微生物。

在《中華人民共和國傳染病防治法》中將傳染病分為三類，主要為甲類、乙類和丙類。甲類傳染病主要是鼠疫和霍亂，為強(qiáng)制管理的烈性傳染病。乙類傳染病是嚴(yán)格管理的傳染病。SARS屬于乙類傳染病，按照甲類管理。

四、SARS病毒的發(fā)現(xiàn)

2002年11月16日，我國廣東省佛山市發(fā)現(xiàn)首例不明原因肺炎，隨后在該省的河源、中山、廣州等地又出現(xiàn)類似病例，其中包括幾起醫(yī)護(hù)人員感染病例。

2003年2月3日至14日，廣東發(fā)病進(jìn)入高峰，總共向世界衛(wèi)生組織(WHO)報告患者305例，死亡5例，其中醫(yī)務(wù)人員感染發(fā)病共105例 。

2月18日中國疾病研究中心病毒研究所通過電鏡從兩例尸解標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)衣原體，宣布廣東非典型肺炎病原基本確定為衣原體[20]。當(dāng)天下午廣東省衛(wèi)生廳召開緊急會議，以鐘南山為首的專家組均認(rèn)為，不能簡單地認(rèn)定衣原體就是唯一的病原[21]。

3月12日，WHO正式發(fā)出該流行病的全球警報，15日正式將該病命名為嚴(yán)重急性呼吸綜合征（Severe Acute Respiratory Syndrome，SARS）。而此后，加拿大和新加坡都報道了類似病例的出現(xiàn)。

3月17日WHO聯(lián)合全球9國11個實(shí)驗(yàn)室組成聯(lián)合網(wǎng)絡(luò)，協(xié)作攻關(guān)，查找SARS病原[22]。

3月1822日，聯(lián)合網(wǎng)絡(luò)中若干實(shí)驗(yàn)室提出SARS的病原可能是副黏液病毒[23]；3月19日，WHO宣布檢測顯示導(dǎo)致SARS的病原體不同于人類已知的病毒與細(xì)菌，很可能是一種未知的新病原體。

直至28日，香港大學(xué)首先宣布已從患者組織標(biāo)本中分離出冠狀病毒，并推測為致病病原[24]，但該報道未引起廣泛注意。

截至4月11日，中國CDC、軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院等相關(guān)實(shí)驗(yàn)室證實(shí)在SARS病原研究中發(fā)現(xiàn)了冠狀病毒[25，26]，此時全球已傾向于認(rèn)為冠狀病毒為引發(fā)SARS的元兇。

4月13日加拿大BC腫瘤研究所基因組科學(xué)中心首先完成了該病毒的全基因組測序[27]；16日荷蘭科學(xué)家成功建立冠狀病毒實(shí)驗(yàn)的動物模型[28]，終于確證了導(dǎo)致全球肆虐的SARS病癥由一種新型冠狀病毒引發(fā)，當(dāng)天，WHO基于上述研究成果，在日內(nèi)瓦正式宣布一種新型冠狀病毒為SARS的病原，并命名為SARSCoV。

五、SARS病毒的傳播

SARS主要通過呼吸道飛沫傳播。因在急性期患者咽拭子、痰標(biāo)本中檢測出較高含量的SARS病毒[29，30]，故認(rèn)為飛沫或氣溶膠是SARS病毒的主要傳播途徑。特別是為危重患者行氣管插管、氣管切開的醫(yī)護(hù)人員易暴露于上述環(huán)境中。而香港淘大花園的暴發(fā)流行事件則顯示SARSCoV可能通過糞口途徑傳播[31]。

在SARS病毒傳播過程中，多次出現(xiàn)“超級傳播者”——WHO提出，把病毒傳染給十人以上的病人被稱為超級傳播者。2003年2月21日，孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院的一位退休人員到達(dá)香港并入住香港京華國際酒店，后確診為非典患者并傳染給同一樓層多名旅客，旅客歸國后陸續(xù)發(fā)病，由此揭開了SARS全球流行的序幕[32]。

2月下旬，越南河內(nèi)發(fā)現(xiàn)首例患者，患者曾短暫逗留香港，隨后河內(nèi)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院多名醫(yī)務(wù)人員受到感染，常駐河內(nèi)的WHO Dr. Carlo Urbani參與了當(dāng)?shù)鼗颊叩膿尵戎委煟⑾騑HO報告當(dāng)?shù)夭∏椋状螌⒃摬∶麨镾ARS，隨后因受感染于3月29日去世[33]，這是國外首例SARS的報告。而國內(nèi)3月初在北京、臺灣等地均接報了第一例輸入性非典病例[34]，3月10日香港媒體通報威爾斯親王醫(yī)院出現(xiàn)10多名醫(yī)護(hù)人員感染病例，并發(fā)現(xiàn)該病具有傳染性[32]。

此后SARS在全球范圍內(nèi)迅速傳播。WHO的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2002年11月1日至2003年7月31日期間，SARS波及亞洲、歐洲、非洲、大洋洲、北美洲的29個國家及地區(qū)，全球SARSCoV感染人數(shù)共8096例，其中死亡774例，死亡率為9.56%；中國大陸共感染5327例，死亡349例，死亡率6.6%[35]。

六、SARS的疾病特點(diǎn)、危害、救治及疫苗研究

SARS早期在國內(nèi)爆發(fā)時，各界人士異常重視。其中杰出代表——中國工程院院士鐘南山主動沖擊在抗疫前線，并擔(dān)任廣東省非典醫(yī)療救護(hù)專家指導(dǎo)小組組長。面對權(quán)威部門的衣原體肺炎報告，鐘院士力排眾議，本著實(shí)事求是的精神，堅(jiān)持己見，認(rèn)為不能簡單地認(rèn)定衣原體就是唯一的病原。并率領(lǐng)團(tuán)隊(duì)通過實(shí)踐治療，總結(jié)出“三早三合理”的診療原則[36]，為抗擊非典疫情做出了重要貢獻(xiàn)。鐘院士是我國當(dāng)之無愧的非典抗疫英雄。

圖4.鐘南山院士（左）

1. SARSCoV受體ACE2

當(dāng)時在Brigham and Women's Hospital工作的李文輝博士首先發(fā)現(xiàn)，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）是SARSCoV刺突蛋白（S蛋白）的功能性受體[37]。SARS的S蛋白與細(xì)胞表面的ACE2結(jié)合，誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)吞病毒。病毒侵入細(xì)胞后再釋放自身遺傳物質(zhì)RNA，進(jìn)行復(fù)制增值[38]。

表達(dá)ACE2的細(xì)胞在人體中分布廣泛，其中以肺泡上皮細(xì)胞和小腸上皮細(xì)胞表達(dá)最為顯著，這也就解釋了為什么SARSCoV主要通過呼吸道傳播，且損傷以肺部為主[39]。

圖5. SARSCoV由ACE2介導(dǎo)入胞（圖片來源于參考文獻(xiàn)38）

2. SARS癥狀及危害

疾病的臨床癥狀個人差別很大，從癥狀輕微到嚴(yán)重的呼吸衰竭和死亡不等。SARS的主要臨床表現(xiàn)可以概括為為：一燒二痛三干咳，肺部實(shí)變呼吸難。

SARS潛伏期一般為211天，患者則不表現(xiàn)出癥狀。發(fā)病初期癥狀與一般的流感極為相似。患者首先表現(xiàn)出發(fā)熱，多高于38℃，可出現(xiàn)畏寒，多數(shù)患者還會出現(xiàn)頭痛、肌肉、關(guān)節(jié)酸痛等癥狀，部分患者伴有腹瀉。發(fā)病37天后，會出現(xiàn)干咳現(xiàn)象，痰液較少，可能伴有胸痛。此外，SARS患者外周血中的淋巴細(xì)胞數(shù)目往往不升反降[31]。

SRAS冠狀病毒可以侵入肺泡上皮，引起肺泡上皮細(xì)胞壞死。病毒的結(jié)構(gòu)蛋白還可以使機(jī)體產(chǎn)生超敏反應(yīng)，而過強(qiáng)的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致白細(xì)胞大量聚集，白細(xì)胞釋放的細(xì)胞毒性物質(zhì)不僅可以清除被病毒感染的細(xì)胞，還可破壞周圍正常細(xì)胞。因此SARS常常導(dǎo)致肺組織受到損傷，導(dǎo)致肺泡上皮壞死剝脫。

圖6. 正常肺臟及肺水腫示意圖（圖片來源于網(wǎng)絡(luò)）

病情進(jìn)一步發(fā)展，患者可出現(xiàn)呼吸困難的癥狀，嚴(yán)重者可發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）。那ARDS又是什么呢？如圖所示，正常的肺臟中，支氣管像樹枝一樣分出枝椏，末端則是形成無數(shù)葡萄樣的小氣腔，即肺泡（alveoli）。這些肺泡表面被毛細(xì)血管（capillary）包繞，肺泡壁和毛細(xì)血管壁之間還夾著一層基底膜。氣體可以通過這幾層屏障，血管中的CO2可以排入肺泡，肺泡中吸入的O2可以進(jìn)入血液，從而實(shí)現(xiàn)氣體交換，滿足人體代謝需求。血管中的其他成分一般不會透過這些屏障。而當(dāng)病毒入侵，局部出現(xiàn)炎癥反應(yīng)時，大量炎癥因子導(dǎo)致毛細(xì)血管擴(kuò)張，血管中水和蛋白質(zhì)可以通過擴(kuò)大的“間隙”滲出，進(jìn)入肺泡和肺間質(zhì)，與壞死脫落的肺泡上皮混在一起。這時患者吸氣，肺泡中的液體便會被氣體壓到肺泡表面，鋪開成一層透明膜，嚴(yán)重一些的肺泡可能被液體充滿，這也就是所謂的肺水腫。肺水腫會導(dǎo)致患者呼吸困難，且氣體也不易透過屏障進(jìn)行交換，血液中氧含量降低，因此患者常常表現(xiàn)出缺氧癥狀，嚴(yán)重者甚至?xí)霈F(xiàn)休克。肺間質(zhì)中的紅細(xì)胞也可漏出血管，表現(xiàn)為局部出血，患者可能出現(xiàn)血痰、咯血等癥狀。正常的肺組織像海綿一般充滿氣體，而水腫的肺組織則是實(shí)心的，因而在X線檢查肺部時會出現(xiàn)實(shí)變陰影[40]。

除了肺臟，強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)還可能導(dǎo)致脾、淋巴結(jié)、心、肝、腎、腎上腺等全身多器官出現(xiàn)出血及壞死，引起全身性的器官衰竭。

3. SARS的治療

對于SRAS的治療包括綜合性的支持治療與對癥治療。支持療法主要包括補(bǔ)充營養(yǎng)如水分、維生素等、對缺氧者及時給予吸氧、對發(fā)生呼吸窘迫綜合征患者適當(dāng)使用人工呼吸機(jī)等[41]。對癥治療主要包括：在體溫過高，超過38.5℃時，或疼痛嚴(yán)重時，可使用解熱鎮(zhèn)痛藥；在無痰干咳頻繁的情況下，可使用止咳藥；為防止繼發(fā)細(xì)菌感染，可使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素；對炎癥反應(yīng)嚴(yán)重的患者，可使用腎上腺皮質(zhì)激素，如甲潑尼龍。此外，還可使用抗病毒藥，如利巴韋林、干擾素等。中藥也可用于輔助治療[41,42]。

正如人們對疾病的認(rèn)識在不斷更新，臨床治療技術(shù)也是在不斷發(fā)展的。ECMO俗稱人工膜肺、葉克肺，是體外膜肺氧合（Extracorporeal Membrane Oxygenation）的英文縮寫。其基本原理為利用體外循環(huán)替代人體自然循環(huán), 有離心泵提供血流動力, 通過氧合器 (核心部分) 對靜脈血進(jìn)行氧合, 清除CO2, 成為血氧濃度高和CO2濃度低的動脈血后注入人體[43]。簡言之，ECMO以機(jī)器代替肺，為患者提供了長時間的心肺支持，為一些心肺衰竭、重癥缺氧患者的搶救贏得了寶貴時間。

圖7. ECMO（圖片來源于網(wǎng)絡(luò)）

我國EMCO技術(shù)起步較晚[44]，2003年SARS肆虐時，ECMO還不曾廣泛使用。2004年底時, 全世界僅有100多家醫(yī)院應(yīng)用EMCO技術(shù)，而且主要集中在西方發(fā)達(dá)國家[45]。而近些年來ECMO在中國迅速發(fā)展（如圖7所示），被廣泛用于呼吸衰竭患者的治療[46]。如今在應(yīng)對新冠肺炎疫情時，ECMO已經(jīng)頻頻出現(xiàn)在公眾視野中，挽救了許多患者的生命。

圖8. 2011年至2015年我國開展EMCO的醫(yī)院數(shù)量及治療例數(shù)（圖片來源于參考文獻(xiàn)41）

4. 有關(guān) SARS疫苗

冠狀病毒疫苗的研制是目前學(xué)界的研究熱點(diǎn)之一。疫苗有多種類型，包括亞單位疫苗、滅活疫苗、載體疫苗和減毒活疫苗等，每種疫苗都有其獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)和局限性。然而對于SARSCoV的疫苗研究困難重重。在進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)之前，需要用動物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，而目前還沒有為SARSCoV建立合適的動物模型。目前研究常使用HCoV229E、HCoVOC43感染轉(zhuǎn)基因小鼠進(jìn)行相關(guān)研究，然而沒有小鼠模型可以很好地兼顧人體感染、發(fā)病機(jī)制及體內(nèi)病理變化的模擬[47]。此外，SARS疫情來去匆匆，即使疫苗進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段可能也沒有合適的環(huán)境來檢驗(yàn)其效果。我們相信隨著科技的進(jìn)步，疫苗的研發(fā)速度會跟上疫情的腳步，并為對抗疫情做出重要貢獻(xiàn)！下面對研究中的幾種SARSCoV疫苗進(jìn)行簡述。

4.1. 亞單位疫苗

亞單位疫苗僅保留與激發(fā)保護(hù)性免疫反應(yīng)有關(guān)的病毒成分，去除病毒其他成分。研究表明，含有SARSCoV的S蛋白和流感病毒蛋白的嵌合病毒樣顆粒（VLPs）可保護(hù)小鼠免受SARSCoV的攻擊，誘導(dǎo)免疫反應(yīng)[49]。由于該疫苗不含活病毒及病毒核酸，因此較為安全[48]。然而其只含有病毒的部分成分，不代表病毒的全部抗原，因此疫苗的保護(hù)效果有限[47]。

4.2. 滅活疫苗

滅活疫苗又稱死疫苗，是將培養(yǎng)的SARSCoV用理化方法滅活制成。許多由化學(xué)滅活的SARSCoV疫苗已經(jīng)在倉鼠、小鼠、雪貂等動物模型中進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，均顯示出不同水平抗體的產(chǎn)生[47]。然而由于滅活病毒無法侵入細(xì)胞內(nèi)，因此免疫效果有一定局限性[48]。此外，滅活SARSCoV存在引起機(jī)體超敏反應(yīng)的風(fēng)險，也存在潛在傳染的風(fēng)險[47]。

4.3. 載體疫苗

載體疫苗將編碼SARSCoV的部分基因轉(zhuǎn)入毒力不是很強(qiáng)的病毒載體中，再使這種重組病毒感染人體，在體內(nèi)表達(dá)出SARSCoV 的蛋白以產(chǎn)生免疫反應(yīng)。目前痘病毒、腺病毒、麻疹病毒等已被用于研制SARSCoV疫苗，然而其實(shí)際效果還有待評估[47]。載體疫苗的弊端和亞單位疫苗類似，即僅提供病毒的部分抗原位點(diǎn)，保護(hù)效果有限。

4.4. 減毒活疫苗

減毒活疫苗使用毒性減弱的或無毒力的SARSCoV制成。現(xiàn)多使用基因編輯技術(shù)，使病毒編碼毒力蛋白的基因缺失或?qū)ζ溥M(jìn)行修飾，從而降低或消除毒力。目前已在HCoV229E、HCoVOC43和HCoVNL63等冠狀病毒家族成員中展開實(shí)驗(yàn)[47]。減毒活疫苗中的病毒在體內(nèi)有一定的繁殖能力，免疫效果良好且持久[48]。然而需要防止疫苗接種后，病毒突變回復(fù)到高毒性狀態(tài)。

七、SARS對公共衛(wèi)生方面提出的思考

經(jīng)歷了一場SARS危機(jī)，我們不得不對重大傳染病防控所涉及的諸多領(lǐng)域引起重視。2003年5月，國務(wù)院頒布《突發(fā)公共衛(wèi)生事件應(yīng)急條例》，規(guī)范了我國對重大疫情的應(yīng)急響應(yīng)。2004年，我國針對SARS流行過程中暴露出的疾病監(jiān)測系統(tǒng)敏感性和實(shí)效性差的問題，徹底改變了公共衛(wèi)生監(jiān)測（包括傳染病監(jiān)測）的報告方式，建立了傳染病網(wǎng)絡(luò)直報系統(tǒng)[50]。而針對SARS流行期間大量醫(yī)護(hù)人員被感染的情況，人們也注意到院感防控不能再流于形式，而必須規(guī)范化、日常化，要提高院感管理水平，更好地保護(hù)醫(yī)務(wù)人員和患者。

SARS暴發(fā)之時，中國疾控中心（CDC）尚且年幼，公共衛(wèi)生體系脆弱無力。雖經(jīng)多年建設(shè)，在此次新冠疫情期間，疾控中心的話語權(quán)和公共衛(wèi)生的重要性仍然是值得重視的話題。

另外，SARS還給公眾敲響了警鐘：當(dāng)某地暴發(fā)疫情，在人員的聚集和流動下，其他任何地方都不是絕對安全無虞的。正是因?yàn)榻?jīng)歷過SARS的考驗(yàn)，在新冠疫情暴發(fā)之時，絕大部分居民都提高了防護(hù)意識，自覺居家隔離，為戰(zhàn)“疫”做出了貢獻(xiàn)。

人類對新發(fā)傳染病的認(rèn)識是一個循序漸進(jìn)的過程。面對未知，我們會恐慌和措手不及，但是在許許多多醫(yī)務(wù)人員和科研工作者的共同努力下，我們相信，未知終將成為已知。我們走過的迷途，都將為我們積攢下寶貴的經(jīng)驗(yàn)、堅(jiān)定我們必勝的信心，并在與病原體一次又一次的斗爭中，指導(dǎo)我們?nèi)〉米罱K的勝利。面對新發(fā)突發(fā)疫情大流行，沒有誰能夠“獨(dú)善其身”，我們?nèi)祟悜?yīng)當(dāng)團(tuán)結(jié)起來，攜手應(yīng)對。相信科學(xué)、實(shí)事求是、臨危不懼、敢醫(yī)敢言！

參考文獻(xiàn)：

[1]. Cui J, Li F, Shi ZL. Origin and evolution of pathogenic coronaviruses. Nat Rev Microbiol. 2019;17(3):181‐192. doi:10.1038/s4157901801189

[2]. Müller MA, Corman VM, Jores J, et al. MERS coronavirus neutralizing antibodies in camels, Eastern Africa, 19831997. Emerg Infect Dis. 2014;20(12):2093‐2095. doi:10.3201/eid2012.141026

[3]. Huynh J, Li S, Yount B, et al. Evidence supporting a zoonotic origin of human coronavirus strain NL63. J Virol. 2012;86(23):12816‐12825. doi:10.1128/JVI.0090612

[4]. Tao Y, Shi M, Chommanard C, et al. Surveillance of Bat Coronaviruses in Kenya Identifies Relatives of Human Coronaviruses NL63 and 229E and Their Recombination History. J Virol. 2017;91(5):e0195316. Published 2017 Feb 14. doi:10.1128/JVI.0195316

[5]. Corman VM, Eckerle I, Memish ZA, et al. Link of a ubiquitous human coronavirus to dromedary camels. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016;113(35):9864‐9869. doi:10.1073/pnas.1604472113

[6]. Su S, Wong G, Shi W, et al. Epidemiology, Genetic Recombination, and Pathogenesis of Coronaviruses. Trends Microbiol. 2016;24(6):490‐502. doi:10.1016/j.tim.2016.03.003

[7]. Forni D, Cagliani R, Clerici M, Sironi M. Molecular Evolution of Human Coronavirus Genomes. Trends Microbiol. 2017;25(1):35‐48. doi:10.1016/j.tim.2016.09.001

[8]. Woo PC, Lau SK, Lam CS, et al. Discovery of seven novel Mammalian and avian coronaviruses in the genus deltacoronavirus supports bat coronaviruses as the gene source of alphacoronavirus and betacoronavirus and avian coronaviruses as the gene source of gammacoronavirus and deltacoronavirus. J Virol. 2012;86(7):3995‐4008. doi:10.1128/JVI.0654011

[9]. Song HD, Tu CC, Zhang GW, et al. Crosshost evolution of severe acute respiratory syndrome coronavirus in palm civet and human. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102(7):2430‐2435. doi:10.1073/pnas.0409608102

[10]. Chinese SARS Molecular Epidemiology Consortium. Molecular evolution of the SARS coronavirus during the course of the SARS epidemic in China. Science. 2004;303(5664):1666‐1669. doi:10.1126/science.1092002

[11]. Ge XY, Li JL, Yang XL, et al. Isolation and characterization of a bat SARSlike coronavirus that uses the ACE2 receptor. Nature. 2013;503(7477):535‐538. doi:10.1038/nature12711

[12]. Hu B, Zeng LP, Yang XL, et al. Discovery of a rich gene pool of bat SARSrelated coronaviruses provides new insights into the origin of SARS coronavirus. PLoS Pathog. 2017;13(11):e1006698. Published 2017 Nov 30. doi:10.1371/journal.ppat.1006698

[13]. Wang MN, Zhang W, Gao YT, et al. Longitudinal surveillance of SARSlike coronaviruses in bats by quantitative realtime PCR. Virol Sin. 2016;31(1):78‐80. doi:10.1007/s1225001537033.

[14]. Marra MA, Jones SJ, Astell CR, et al. The Genome sequence of the SARSassociated coronavirus. Science. 2003;300(5624):1399‐1404. doi:10.1126/science.1085953

[15]. Peiris JS, Lai ST, Poon LL, et al. Coronavirus as a possible cause of severe acute respiratory syndrome. Lancet. 2003;361(9366):1319‐1325. doi:10.1016/s01406736(03)130772

[16]. Rota PA, Oberste MS, Monroe SS, et al. Characterization of a novel coronavirus associated with severe acute respiratory syndrome. Science. 2003;300(5624):1394‐1399. doi:10.1126/science.1085952

[17]. Kuiken T, Fouchier RA, Schutten M, et al. Newly discovered coronavirus as the primary cause of severe acute respiratory syndrome. Lancet. 2003;362(9380):263‐270. doi:10.1016/S01406736(03)139670

[18]. 王瑞琳. SARS冠狀病毒分子生物學(xué)研究進(jìn)展[C]. 中國畜牧獸醫(yī)學(xué)會、四川農(nóng)業(yè)大學(xué).中國畜牧獸醫(yī)學(xué)會家畜傳染病學(xué)分會第六屆全國會員代表大會暨第11次學(xué)術(shù)研討會論文集.中國畜牧獸醫(yī)學(xué)會、四川農(nóng)業(yè)大學(xué):中國畜牧獸醫(yī)學(xué)會,2005:4447.

[19]. 衛(wèi)生部．《人間傳染的病原微生物名錄》[S]. 2006．

[20]. 洪濤,王健偉,等.電鏡觀察從非典型肺炎患者尸檢標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)衣原體樣和冠狀病毒樣顆粒[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2003(08):2024.

[21]. 張樂人,李士燕.站在抗擊非典最前沿——記中國工程院院士、廣東省非典型肺炎醫(yī)療救護(hù)專家指導(dǎo)小組組長鐘南山[J].中國人才,2003(05):5961.

[22]. 中外查找SARS病原體大事記[J].統(tǒng)計與預(yù)測,2003(02):36.

[23]. World Health Organization. Update 4 Severe Acute Respiratory Syndrome ( SARS ) [EB]. [2003319]. https://www.who.int/csr/sars/archive/2003_03_19/en/

[24]. 港大教授發(fā)現(xiàn):非典型肺炎病毒為冠狀科病毒[J].中國科技財富,2003(04):96.

[25]. 祝慶余,秦鄂德,等.非典型肺炎病例標(biāo)本中新型冠狀病毒的分離與鑒定[J].中國生物工程雜志,2003(04):106112.

[26]. 李德新,于建石,等.在傳染性非典型肺炎患者組織和血液中發(fā)現(xiàn)冠狀病毒[J].病毒學(xué)報,2003(02):9799.

[27]. Rota PA, Oberste MS, Monroe SS, et al. Characterization of a novel coronavirus associated with severe acute respiratory syndrome. Science. 2003;300(5624):1394‐1399.

[28]. Fouchier RA, Kuiken T, Schutten M, et al. Aetiology: Koch's postulates fulfilled for SARS virus. Nature. 2003;423(6937):240.

[29]. Poutanen SM,Low DE,Henry B, et al. Identification of severe acute respiratory syndrome in Canada.[J]. Pubmed,2003,348(20).

[30]. Ksiazek TG, Erdman D, et al. A Novel Coronavirus Associated with Severe Acute Respiratory Syndrome[J]. New England Journal of Medicine,2003,348(20)

[31]. Bernd Sebastian Kamps, Christian Hoffmann. SARS Reference. [DB/OL]. (20031017) [20200513] http://www.SARSreference.com

[32]. 秦如麗.香港抗擊非典的日日夜夜[J].四川統(tǒng)一戰(zhàn)線,2003(06):1113.

[33]. Reilley Brigg,Van Herp Michel,et al. SARS and Carlo Urbani.[J]. The New England journal of medicine,2003,348(20).

[34]. 常寒嬰.非典大事摘編[J].中國減災(zāi),2003(02):4753.

[35]. World Health Organization. Summary of probable SARS cases with onset of illness from 1 November 2002 to 31 July 2003[EB]. [2020513]. https://www.who.int/csr/sars/country/table2004_04_21/en/

[36]. 張先賢.鐘南山在抗擊“非典”斗爭中的重要貢獻(xiàn)[J].廣西社會主義學(xué)院學(xué)報,2003(04):4344.

[37]. Li W, Moore MJ, Vasilieva N, et al. Angiotensinconverting enzyme 2 is a functional receptor for the SARS coronavirus. Nature. 2003;426(6965):450‐454. doi:10.1038/nature02145

[38]. Adedeji AO, Severson W, Jonsson C, Singh K, Weiss SR, Sarafianos SG. Novel inhibitors of severe acute respiratory syndrome coronavirus entry that act by three distinct mechanisms. J Virol. 2013;87(14):8017‐8028. doi:10.1128/JVI.0099813

[39]. Hamming I, Timens W, Bulthuis ML, Lely AT, Navis G, van Goor H. Tissue distribution of ACE2 protein, the functional receptor for SARS coronavirus. A first step in understanding SARS pathogenesis. J Pathol. 2004;203(2):631‐637. doi:10.1002/path.1570

[40]. 步宏, 李一雷. 病理學(xué)[M]. 9版. 北京:人民衛(wèi)生出版社, 2018: 188200.

[41]. 照日格圖. 嚴(yán)重急性呼吸綜合征患者治療概況及展望[C]. .中華醫(yī)學(xué)會系列雜志SARS研究論文集.:中華醫(yī)學(xué)會,2003:3031.

[42]. 曹洪波.嚴(yán)重急性呼吸綜合征的診治現(xiàn)狀[J].湖北民族學(xué)院學(xué)報(醫(yī)學(xué)版),2003(03):4041.

[43]. 李靜,顧漢卿.體外膜肺氧合在SARS治療的應(yīng)用前景[J].透析與人工器官,2005(02):1014.

[44]. 趙舉,黑飛龍,李斌飛,段大為,侯曉彤,李欣,詹慶元,龍村.中國體外生命支持臨床匯總報告[J].中國體外循環(huán)雜志,2011,9(01):15.

[45]. 龍村.體外膜肺支持療法在本世紀(jì)中國體外循環(huán)的機(jī)遇和挑戰(zhàn)[J].中國體外循環(huán)雜志,2005(02):65.

[46]. 章曉華,莊建.中國體外膜肺氧合技術(shù)開展的現(xiàn)狀及思考[J].中國體外循環(huán)雜志,2017,15(02):6871+91.

[47]. Enjuanes L, Zu?iga S, Casta?oRodriguez C, GutierrezAlvarez J, Canton J, Sola I. Molecular Basis of Coronavirus Virulence and Vaccine Development. Adv Virus Res. 2016;96:245‐286. doi:10.1016/bs.aivir.2016.08.003

[48]. 曹雪濤. 醫(yī)學(xué)免疫學(xué)[M]. 7版. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2018：214216.

[49]. Liu YV, Massare MJ, Barnard DL, et al. Chimeric severe acute respiratory syndrome coronavirus (SARSCoV) S glycoprotein and influenza matrix 1 efficiently form viruslike particles (VLPs) that protect mice against challenge with SARSCoV. Vaccine. 2011;29(38):6606‐6613. doi:10.1016/j.vaccine.2011.06.111

[50]. 詹思延. 流行病學(xué)[M]. 8版. 北京:人民衛(wèi)生出版社, 2017: 205.

此作品由科技部引進(jìn)國外智力管理司推薦

來源：北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 病原生物學(xué)系 魯鳳民教授團(tuán)隊(duì)、廣州呼吸疾病研究所、北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部、廣州醫(yī)科大學(xué)

作者：彭思雯、張依、趙唯、趙月

編輯：吳桐

審核：王飛

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