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發(fā)布日期：2023-01-29 22:52:43 瀏覽：

前沿拓展：

在知乎上，有人將抗生素的發(fā)明，稱之為人類健康史上唯二的質(zhì)變之一。另一個，是火和熟食的發(fā)明。

這么說也不夸張。抗生素的臨床應用，直接讓人類對抗細菌從小米加步槍時代，進入飛機大炮年代，不僅挽救了上百萬人的生命，還把人類平均壽命提高了十年以上。

不過，凡事總要講個但是。因為抗生素大規(guī)模的使用，隨之而來的耐藥性問題也越來越突出。顯然，要與耐藥菌斗爭，我們需要不斷升級自己的武器庫。

與此同時，一個嚴峻的現(xiàn)實卻是，受限于“難度開發(fā)大、使用受限并且更新迭代較快”等因素，投入產(chǎn)出比不高的抗生素，逐漸被海內(nèi)外大藥企“拋棄”,阿斯利康、賽諾菲、諾華等巨頭早已先后宣布終止抗生素的研發(fā)。

回到國內(nèi)來看，根據(jù)insight數(shù)據(jù)庫顯示，2014年至今，國內(nèi)獲批的抗細菌感染藥物創(chuàng)新藥只有5款，其中，由國內(nèi)藥企主導的只有2款。

直到剛剛過去的12月16日，才迎來第6款——再鼎醫(yī)藥推出的新型抗生素紐再樂。這給患者和醫(yī)生提供了抗感染治療新的選擇。

雖然商業(yè)行為無需與道德綁定，但某種程度上，對抗生素產(chǎn)品的重視程度，一方面體現(xiàn)了企業(yè)的管線戰(zhàn)略布局考慮，另一方面也能體現(xiàn)一家藥企的社會責任感。解決日益嚴重的耐藥性問題，具有社會責任感的藥企才是真正的關鍵先生。

這，也是新生代創(chuàng)新藥企再鼎醫(yī)藥最值得關注的地方。紐再樂只是開始，其在抗感染領域的重視程度不亞于腫瘤。大幕，才剛剛拉開。

紐再樂：新一代超級細菌克星

紐再樂，是再鼎醫(yī)藥第四款獲批的產(chǎn)品。

從治療領域來看，這是一款重磅新型抗生素，因為其不僅療效、安全性有保障，給藥方式還更加靈活。可以說，戰(zhàn)斗力十足。

先來看療效和安全性方面。作為一種新型四環(huán)素，由于在分子結構方面做了改變，它旨在克服現(xiàn)有四環(huán)素的耐藥性問題[1]。

從臨床實驗結果來看，紐再樂對一些頑強的耐藥菌，具有較好的治療效果，包括超級細菌——MRSA（耐甲氧西林黃金色葡萄球菌）。

根據(jù)名為OASIS1的臨床實驗，針對MRSA等細菌引起的急性細菌皮膚和皮膚結構感染，紐再樂治療后評估的應答率高達86.1%[2]。

也就是說，經(jīng)紐再樂治療后的100個患者中，86個都有效果。這一結果與標準療法相當，該疾病的標準療法應答率為83.6% [2]。并且，紐再樂在安全性方面也與標準療法相當。

你也知道，抗生素的耐藥性早已成為全球關注的重點衛(wèi)生問題。有統(tǒng)計顯示，抗生素耐藥性感染每年給美國醫(yī)療系統(tǒng)造成超過200億美元的損失，另外還增加了350億美元的社會成本[3]。

正因為抗生素耐藥問題帶來的損失太大，美國特地出臺了鼓勵醫(yī)院使用創(chuàng)新型抗生素的措施。2019年8月2日，美國醫(yī)療保險和公共醫(yī)療補助服務中心公布2020年度住院病人預支付系統(tǒng)的實施方案：

對院內(nèi)抗生素用藥報銷制度做了重大改變，尤其是對新批準的抗生素給予特別支持，不僅降低了創(chuàng)新型抗生素進入醫(yī)保的門檻，更提高了賠付比例，從50%提高至75%[5]。

這樣做無疑是為了改變原來保守治療概念，即先對癥合理使用新型抗生素，以降低耐藥菌的耐藥性。

面對嚴峻的耐藥性問題，國內(nèi)監(jiān)管層也在行動，不僅制定了嚴格的抗生素管理措施，還通過各項專項計劃鼓勵醫(yī)藥創(chuàng)新、研發(fā)新型抗生素。

早在2012年，為了遏制抗生素濫用，我國便下達了史上最嚴的限抗令《抗菌藥物臨床應用管理辦法》；2016年，國家衛(wèi)生計生委等14部門聯(lián)合印發(fā)了《遏制細菌耐藥國家行動計劃(20162020年)》，為的是在各環(huán)節(jié)加強監(jiān)管，來應對細菌耐藥性帶來的風險和挑戰(zhàn)[4]。

與此同時，“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項自2008年實施以來,將治療“耐藥病原菌感染”藥物作為支持重點，以加快耐藥菌創(chuàng)新藥物的開發(fā)步伐[4]。紐再樂正是其中一員。2020年1月，再鼎醫(yī)藥宣布，公司申請的“創(chuàng)新抗生素藥物ZL2401（甲苯磺酸奧馬環(huán)素）的臨床研究及獲批新藥證書和生產(chǎn)批件”獲重大專項立項支持。

盡管政策支持力度較大，但國內(nèi)醫(yī)生在臨床層面，依然面臨的可能是無新藥可用的困境。根據(jù)insight數(shù)據(jù)庫顯示，2014年至今，國內(nèi)獲批的抗細菌感染藥物創(chuàng)新藥只有5款。

眼下，可以針對細菌耐藥問題的紐再樂獲批上市，無疑為醫(yī)生提供了新的選擇。

再來看給藥方式。紐再樂是市場上少有的同時擁有注射劑和口服劑的抗生素，給藥更加靈活，這將是其看點之一。

醫(yī)院往往是交叉感染的主要場所，也是耐藥菌滋生的主要“工廠”。根據(jù)衛(wèi)健委數(shù)據(jù)，我國2014年—2019年報告的醫(yī)院感染現(xiàn)患率為2.3%2.7%。也就是說，每100起感染中，超過2例為醫(yī)院途徑獲得的[6]。

這僅是可統(tǒng)計的數(shù)據(jù)，還不包括血透科感染病例數(shù)[6]。所以，醫(yī)院感染病例的實際數(shù)據(jù)會更大。早在2006年，國內(nèi)便專門出臺了《醫(yī)院感染管理辦法》規(guī)定，對院內(nèi)感染實施預防與控制措施。

在施行層面，一旦住院患者感染得到控制，醫(yī)生往往會選擇讓其出院。這不僅是為了幫助患者節(jié)省開銷，更是為了減少交叉感染的可能。

但回家不意味著患者就不需要接受抗生素的治療。這種情況下，一款兼具注射和口服的新型抗生素，可能會成為醫(yī)生的首選。因為，這不僅方便了患者后續(xù)居家治療，在不改變用藥的情況下，患者的治療確定性也會更大。

在疫情反復的背景下，給藥方式更加靈活的抗生素，或可縮短患者住院周期，這對患者、醫(yī)生無疑都是更好的選擇。

也難怪，紐再樂在國內(nèi)的臨床研究及獲批新藥證書和生產(chǎn)獲得重大專項立項支持；上市申請也獲得了優(yōu)先評審資格，加速了上市的進程。

滿足國內(nèi)患者未滿足需求

作為一款廣譜抗生素，紐再樂獲批上市，你我都可能是潛在受益者。

所謂廣譜，你可以理解為“大范圍打擊”。常見的細菌其實包括幾大類，一般可以分為革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、非典型病細菌和厭氧菌、真菌等。

能打擊革蘭陽性菌和革蘭陰性菌的抗生素稱為&34;廣譜&34;，比如阿莫西林。而僅對某一類細菌有效的抗生素稱為&34;窄譜&34;，雖然如今抗生素種類繁多，但大多都是&34;窄譜&34;的，比如青霉素、頭孢。

相對來說，&34;窄譜&34;抗生素的使用范圍、方式都會受限。而得益于“廣譜”的性質(zhì)，紐再樂可以幫助我們治療多種細菌引起的不同感染癥。其中，不少都是平日常見的疾病。比如，紐再樂此次獲批的“社區(qū)獲得性細菌性肺炎”、“急性細菌性皮膚和皮膚結構感染”適應癥就在我們身邊。

“社區(qū)獲得性肺炎”離我們就很近，在醫(yī)院之外場所感染的細菌或病毒性肺炎，統(tǒng)稱為社區(qū)獲得性肺炎[7]。其中，細菌是常見的誘發(fā)因素。根據(jù)再鼎醫(yī)藥新聞稿，2015年中國社區(qū)獲得性細菌性肺炎發(fā)病人群達1650萬例。

至于“急性細菌性皮膚和皮膚結構感染”，像傷口感染、皮膚膿腫、丹毒等，由化膿性鏈球菌及金黃色葡萄球菌等細菌引起的皮膚炎癥都包含在內(nèi)，相信大家也不陌生。

如果自身免疫力比較弱，比如患有一些基礎疾病如糖尿病、肝硬化的患者，又或者過度勞累、酗酒等情況下造成免疫力下降，“急性細菌性皮膚和皮膚結構感染”就有可能找上門來。包括讓不少小姐姐心煩的“痘痘”，有些也是因為細菌感染導致皮膚有炎癥。

所以，單從定義來看，“社區(qū)獲得性細菌性肺炎”以及“急性細菌性皮膚和皮膚結構感染”，我們每一個人都可能會中招。

與此同時，一個嚴峻的現(xiàn)實是，由于這兩類疾病的誘發(fā)因素中，耐藥細菌占比不低，導致常見的抗生素已經(jīng)有點力不從心。

以社區(qū)性獲得性肺炎為例。在國內(nèi)，引起該疾病的主要兇手肺炎鏈球菌，對日常常用的抗生素，往往存在較大的耐藥性。

比如，肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥性達63.2%—75.4%；對口服青霉素、二代頭孢、注射用青霉素和三代頭孢的耐藥性同樣不低，分別為24.5%36.5%、39.9%50.7%、1.9%和13.4%[7]。

這種情況下，紐再樂的出現(xiàn)，無疑能夠提供治療新選擇。當然，作為一款廣譜抗生素，紐再樂的適用范圍不僅限于此。

目前，再鼎醫(yī)藥的美國合作伙伴Paratek針對紐再樂共開展了30多項臨床試驗。其中不少適應癥，國內(nèi)需求旺盛。

比如非結核分枝桿菌引起的肺病。非結核分枝桿菌肺病是由一組非結核分枝桿菌引起的全身疾病，主要侵犯肺部，且多發(fā)于60歲以上的老年人。在我國雖無大樣本的流行病學調(diào)查資料，但多個省市報告的數(shù)據(jù)顯示，分枝桿菌的分離率呈逐年增高趨勢，不得不重視[9]。

除此之外，紐再樂針對糖尿病足等常見的老年病及炭疽等罕見疾病，都在開展臨床研究。隨著數(shù)據(jù)的不斷殷實，紐再樂無疑能夠滿足更多國內(nèi)患者的用藥需求。

腫瘤藥之外的再鼎

紐再樂的獲批上市，或許顛覆了大眾對于再鼎醫(yī)藥的認知。這不僅是再鼎醫(yī)藥在抗感染領域首款獲批的產(chǎn)品，也是其在抗腫瘤領域之外獲批的第一款產(chǎn)品。

過去，得益于諸多重磅抗腫瘤產(chǎn)品的布局以及落地，大多數(shù)投資者對再鼎醫(yī)藥的認知“局限”在腫瘤創(chuàng)新藥領域。如今，是時候重新認識一下它了。

實際上，自成立之初，抗感染領域便是再鼎醫(yī)藥腫瘤之外的另一大重點布局領域。在該領域，再鼎醫(yī)藥不僅布局了紐再樂，還有另一款重磅產(chǎn)品舒巴坦固定劑量復方制劑SULDUR。

這同樣是一款針對細菌耐藥性問題的抗生素。SULDUR可以用于治療包括碳青霉烯類耐藥菌在內(nèi)的鮑曼不動桿菌引起的感染。

目前國內(nèi)對于SULDUR這一類的新型抗生素，同樣擁有巨大需求。根據(jù)全國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)2020年度報告，當年國內(nèi)至少有21.99萬人次不動桿菌感染[10]。

感染人數(shù)規(guī)模較大的同時，不動桿菌感染耐藥性問題也十分嚴峻。2020年，鮑曼不動桿菌對碳青霉烯類抗生素的耐藥率估計為53.7%，甚至一些省份高達7080%[10]。

要知道，鮑曼不動桿菌是引起導致醫(yī)院獲得性肺炎和呼吸機相關性肺炎最常見的病原體之一，危害極大 [11]。

目前在全球范圍內(nèi)，都非常缺乏針對此類菌株的安全有效的抗生素。而SULDUR是首個在前瞻性、對照臨床研究中證實對碳青霉烯類耐藥不動桿菌有效的研究性藥物。

10月19日，再鼎醫(yī)藥及合作伙伴Entasis宣布了ATTACK研究—評估SULDUR對比多黏菌素在鮑曼不動桿菌感染患者中的安全性和療效的全球3期注冊性臨床研究的關鍵結果。SULDUR首次在碳青霉烯類耐藥不動桿菌（CRAB）患者人群的28天全因死亡率方面達到統(tǒng)計學意義上的非劣效性結論，且在腎毒性方面的安全性事件具有統(tǒng)計學意義的顯著降低。

未來如果一旦獲批，SULDUR能夠成為不動桿菌治療，包括多重耐藥感染治療的重要選擇。

能夠在腫瘤領域之外“開花”，再鼎醫(yī)藥無疑證明了自己“拓圈”的能力。站在更高層面來說，其落子抗感染領域的意義，遠不止于此。

某種程度上，新型抗生素的研發(fā)并非只是商業(yè)層面的選擇，在耐藥性問題日益嚴重的當下，對抗生素產(chǎn)品的重視程度，更能體現(xiàn)一家藥企的社會責任感。

但放眼全球，抗感染領域幾乎已經(jīng)成為了傳統(tǒng)大藥廠的“棄子”，阿斯利康、賽諾菲、諾華等巨頭先后宣布終止抗生素的研發(fā)。核心原因在于，相比腫瘤藥等產(chǎn)品，抗感染藥物的投入產(chǎn)出比太低。由于抗感染領域耐藥性是永久存在的問題，這會導致兩個問題：

其一，抗感染藥物的使用會受到更多限制，為了避免新藥過快產(chǎn)生耐藥性，通常在明確耐藥細菌感染的情況下才能使用，銷售受限；

其二，耐藥性不可避免，紅利期也不會持續(xù)太長時間。加上抗感染藥物的挖掘已經(jīng)非常充分，新分子發(fā)現(xiàn)困難重重，一款抗感染藥物的開發(fā)難度，絲毫不亞于腫瘤藥物。

同樣的時間和資金投入，獲取的回報卻要更小，這種情況下，海內(nèi)外藥廠紛紛轉移陣地。

從這個角度來說，紐再樂獲批及抗感染領域的布局，何嘗不是創(chuàng)新藥企的擔當呢？

任何一家公司乃至一個產(chǎn)業(yè)，最終實現(xiàn)健康的高質(zhì)量發(fā)展，都需要遵照產(chǎn)業(yè)第一性原理，解決最本質(zhì)的問題。

對藥企而言，本質(zhì)是為患者帶來更多更好的治療選擇。無論腫瘤還是抗感染領域，再鼎醫(yī)藥投入重兵，都是對第一性原理最好的詮釋。

參考資料：

[1] Omadacycline: A Novel Oral and Intravenous Aminomethylcycline Antibiotic Agent，

2020年2月，文獻鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31970713/

[2] Omadacycline for Acute Bacterial Skin and SkinStructure Infections，2019年7月，文獻鏈接：https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1800170

[3]Paratek2020年財報，鏈接：

https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1178711/000156459021016154/000156459021016154index.htm

[4]關于政協(xié)十三屆全國委員會第三次會議第1076號（醫(yī)療體育類104號）提案答復的函，2021年10月，鏈接：

http://www.nhc.gov.cn/wjw/tia/202101/b81ebac5a3b74ee2887b1d41a0342e8f.shtml

[5] 特朗普政府敲定推進農(nóng)村衛(wèi)生和醫(yī)療創(chuàng)新的政策，2019年8月，文章鏈接：https://www.cms.gov/newsroom/pressreleases/trumpadministrationfinalizespoliciesadvanceruralhealthandmedicalinnovation

[6]關于“醫(yī)院感染上報機制、規(guī)范操作”有關問題的回應，2019年6月，文章鏈接：http://www.nhc.gov.cn/wjw/hygq/201906/442c58f1053e48e5b388af6819e664cf.shtml

[7]成人社區(qū)獲得性肺炎基層診療指南(2018年)，文章鏈接：https://max.book118.com/html/2021/0823/8024143062003137.shtm

[8] 再鼎醫(yī)藥及Entasis Therapeutics宣布SULDUR 3期臨床研究ATTACK的陽性關鍵性結果，2020年10月，文章鏈接：

http://www.zailaboratory.com/ch/pressnews/info.aspx?itemid=920&lcid=87

[9] 非結核分枝桿菌病診斷與治療指南（2020年版），文章來源：中華結核和呼吸雜志,2020,43 (11): 918946

[10] 2020 年全國細菌耐藥監(jiān)測報告（摘要），文章來源：

http://www.carss.cn/Sys/res/file/202111/20211117103425_1578_7c04391d1e1d4ff284978ede17639ce5_2020%E7%AE%80%E8%A6%81%E7%89%88.pdf

[11] 中國成人醫(yī)院獲得性肺炎與呼吸機相關性肺炎診斷和治療指南(2018年版)。文章鏈接：

http://sdey.xikuan.com/uploadfile/ueditor/file/202102/161417398454e5f6.pdf

拓展知識：