世界精神衛生日｜腸道微生物及其代謝物或成精神疾病治療新靶點

·10月10日是第31個世界精神衛生日，今年的主題是“營造良好環境，共助心理健康”。“世界精神衛生日”是由世界精神衛生聯盟于1992年發起，旨在提高政府部門、社會各界、廣大群眾對精神衛生重要性和迫切性的認識，普及精神衛生知識和技能。

世界衛生組織（WHO）發布的《2022年世界精神衛生報告》數據顯示，2019年，全球約有9.7億人患有精神疾病。該報告認為，COVID19對人們的精神健康造成了巨大的傷害，在大流行的第一年，抑郁癥和焦慮癥等常見疾病的發病率增加了25%。

由于精神疾病的病理機制十分復雜，長期以來，人們一直在尋找更加有效的療法。今年5月，《科學》（Science）雜志刊登了一篇題為“Modulating brain function with microbiota”的文章，作者簡·福斯特（Jane A. Foster）認為，腸道微生物及其代謝物可能成為精神疾病治療的新靶點。

簡·福斯特是加拿大麥克馬斯特大學（McMaster University）精神病學和行為神經科學系的教授，也是第一個將腸道微生物和“焦慮”聯系起來的人。她在文章中表示，腸道菌群—大腦交流在大腦發育、行為和功能中的重要作用已經顯現，已經有一些研究者嘗試將肌萎縮側索硬化癥 （ALS）和自閉癥譜系障礙 （ASD）的臨床前發現轉化為臨床，展現了腸道菌群—大腦交流的潛力。

2021年4月，美國加利福尼亞大學洛杉磯分校（UCLA）綜合生物學與生理學系的古麗斯坦·阿吉爾曼（Gulistan Agirman）和伊萊恩· 蕭（Elaine Y. Hsiao）曾在《細胞》（Cell）期刊發文，揭示了腸道微生物和大腦之間信號傳導的三個通路：免疫、內分泌和系統、神經。

在此背景下，簡·福斯特表示，在尋找將腸道微生物群與大腦聯系的直接機制的過程中，微生物代謝的潛在作用顯而易見。

腸道微生物及其代謝物或可改善ALS癥狀

以色列魏茨曼科學研究所（Weizmann Institute of Science）免疫學家埃蘭·埃利納夫（Eran Elinav）等人的研究發現，腸道微生物及其代謝物在調節小鼠ALS中具有潛在作用，2019年7月，該研究被發表在《自然》（Nature）雜志上。

在這項研究中，研究人員比較了ALS小鼠和同窩小鼠的腸道細菌，發現了幾種可能與ALS相關的微生物，通過微生物移植，鑒定出一個可以使ALS癥狀好轉的微生物物種，以及兩個可以使ALS癥狀惡化的微生物物種。

研究團隊猜測，腸道菌群能夠影響一種集中于腦的疾病，可能是微生物代謝物造成的。微生物代謝物是指由微生物產生的小分子，它們可以進入血液循環，在全身運行。經過分析，研究團隊給容易患上ALS的小鼠注射了煙酰胺（NAM）分子（也稱維生素B3），發現小鼠的ALS癥狀改善。

最后，為了將小鼠實驗與人類初步聯系起來，該研究團隊進行了一項小規模的人類觀察實驗，收集了37名ALS患者和29名健康人士的糞便樣本，對其進行檢測，結果顯示，ALS患者體內的NAM較少。

這表明，改變ALS患者體內的NAM或可改善ALS癥狀。但研究團隊也指出，他們的人類數據是初步的和觀察性的，無法構成對ALS的治療建議，其中是否蘊含因果機制，還需進行更大規模的研究。

4EPS影響焦慮的機制被發現，或成為ASD治療靶點

簡·福斯特在《科學》雜志的文章中介紹，“大量臨床前和臨床證據表明，腸道微生物群在ASD中發揮作用”。早在2013年，美國加州理工學院的薩基斯·馬茲曼尼安（Sarkis K. Mazmanian）團隊就發現，微生物代謝物 4乙基苯基硫酸鹽 （4EPS）對 ASD 母體免疫激活小鼠模型和 ASD 個體的行為具有病理生理學影響，但當時未發現其影響機制。

多年后，薩基斯·馬茲曼尼安及其團隊找到了答案。今年2月，他們撰寫的論文 “A gutderived metabolite alters brain activity and anxiety behaviour in mice”被發表于《自然》雜志。該研究發現，腸道微生物可以將膳食酪氨酸轉化為4EPS，而4EPS可以通過影響少突膠質細胞和髓鞘形成來影響焦慮樣行為。

通過小鼠試驗，研究人員觀察發現，具有4EPS的小鼠焦慮水平更高，并且其腦部一些與恐懼和焦慮相關的區域更活躍。觀察這些區域的腦細胞，他們發現，少突膠質細胞發生了改變。少突膠質細胞具有十分重要的功能，它可以形成保護神經元和神經纖維的髓鞘。為了確定4EPS對少突膠質細胞的影響是否有助于改變行為，研究人員使用了一種可以促進少突膠質細胞成熟的藥物，結果顯示，4EPS引起的焦慮樣行為改變被阻止了。

薩基斯·馬茲曼尼安的另一個團隊將4EPS確定為一種可操作的靶點，證明其在臨床中的潛力。他們發現一種高表面積球形碳吸附劑AB2004（也叫做AST120），它可以經過腸道，吸附相關物質而不被機體吸收。

通過小鼠實驗，研究團隊首先證明了AB2004 可以有效降低 4EPS 的全身水平，并防止 4EPS 誘導的焦慮樣行為。隨后，他們在新西蘭和澳大利亞開展了開放標簽的1b/2a臨床試驗。試驗表明，口服 AB2004 在青少年ASD患者中安全且耐受性良好，并且可以減少焦慮和易怒。

簡·福斯特認為，這項初步觀察性試驗表明了腸道衍生代謝物在ASD治療中的潛力。

參考資料：

1. Blacher, E., Bashiardes, S., Shapiro, H. et al. Potential roles of gut microbiome and metabolites in modulating ALS in mice. Nature (2019). DOI：10.1038/s4158601914435.

2. Gulistan Agirman, Elaine Y. Hsiao, SnapShot: The microbiotagutbrain axis, Cell（2021）.DOI: 10.1016/j.cell.2021.03.022.

3. Jane A. Foster, Modulating brain function with microbiota, Science (2022). DOI: 10.1126/science.abo4220.

4. Needham, B.D., Funabashi, M., Adame, M.D. et al. A gutderived metabolite alters brain activity and anxiety behaviour in mice. Nature (2022). DOI：10.1038/s41586022043968.

5. Stewart Campbell, A., Needham, B.D., Meyer, C.R. et al. Safety and target engagement of an oral smallmolecule sequestrant in adolescents with autism spectrum disorder: an openlabel phase 1b/2a trial. Nature Medicine (2022). DOI:10.1038/s41591022016839.