從細胞死亡形式入手，上海專家找到最“毒”乳腺癌治療新策略

上海專家從細胞死亡形式入手，為最“毒”乳腺癌——三陰性乳腺癌找到新的治療方式。

這種細胞死亡形式即“鐵死亡”，是近年來新發現的與代謝密切相關的調節性細胞死亡方式，由“鐵依賴的脂質過氧化”驅動而得名，在腫瘤生物學研究和臨床治療中被廣泛關注。

來自復旦大學附屬腫瘤醫院乳腺外科邵志敏、江一舟教授領銜團隊近日發布的一項研究顯示，“鐵死亡”在三陰性乳腺癌“復旦分型”的其中一個亞型——腔面雄激素受體型（LAR）中表現更為活躍，以“谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）”為核心的谷胱甘肽代謝在LAR型三陰性乳腺癌“鐵死亡”調控中具有重要地位。GPX4抑制劑聯合免疫治療可能成為LAR型三陰性乳腺癌的潛在新治療策略。

上述相關研究成果于10月17日在國際代謝頂級期刊《細胞代謝》（《Cell Metabolism》，期刊影響因子31.4）在線發表。

10月17日，復旦大學附屬腫瘤醫院乳腺外科在國際代謝頂級期刊《細胞代謝》（《Cell Metabolism》）上在線發表這項研究。本文圖均為復旦大學附屬腫瘤醫院供圖

“乳腺癌像一個‘大家族’，其中三陰性乳腺癌是最‘毒’的一種。”邵志敏表示，三陰性乳腺癌之所以稱為“三陰”，正是因為這種乳腺癌的三個主要治療靶點均為陰性。這種乳腺癌的治療只能靠化療，并且效果不佳，這是乳腺癌學界的一道世界性難題。

從2019年起，邵志敏、江一舟教授領銜團隊就針對三陰性乳腺癌開展了系列攻關，并在國際上首次基于多維大數據系統提出三陰性乳腺癌分類治療標準。

“早在2019年，我們就將三陰性乳腺癌分類，并命名為4個不同的亞型：免疫調節型、腔面雄激素受體型、基底樣免疫抑制型、間質型，這也被稱之為復旦分型，只有更精確地了解不同亞型，才能針對性地開展有效的靶向治療，而這次研究我們主要針對其中一種亞型——腔面雄激素受體型（LAR）。”江一舟表示。

腔面雄激素受體型乳腺癌鐵死亡機制及轉化研究示意圖。

“‘鐵死亡’是近年來發現的與代謝密切相關的調節性細胞死亡方式，在腫瘤研究領域表現活躍，我們嘗試從該角度入手研究，以發現新的三陰性乳腺癌治療突破口。”邵志敏介紹，“鐵死亡”這種形式的死亡，是由“鐵依賴的脂質過氧化”驅動而得名，受到多條代謝通路的調節。

通過大樣本轉錄組與代謝組數據研究，邵志敏團隊首先系統性解析了三陰性乳腺癌的“鐵死亡”特征。研究發現，“鐵死亡”相關的細胞代謝通路和代謝物均在LAR型乳腺癌中高度活躍，提示其可能是對“鐵死亡”最敏感的亞型。另一方面，以GPX4為核心的谷胱甘肽代謝在LAR亞型中顯著上調，是該亞型腫瘤最主要的逃避“鐵死亡”的途徑。

研究團隊通過進一步機制研究發現，雄激素受體（AR）是調控LAR亞型鐵死亡的關鍵因子。然而AR對三陰性乳腺癌“鐵死亡”的調控作用是正負雙向的，既可以促進GPX4的表達協助腫瘤細胞逃避“鐵死亡”，又可以增加“鐵死亡”相關的不飽和脂質的合成，這可能部分解釋了臨床試驗中AR受體抑制劑治療LAR型乳腺癌療效不佳的原因。

因此，研究團隊又進一步利用小鼠模型、類器官模型和回顧性臨床試驗數據，探索靶向“鐵死亡”在LAR亞型中的臨床價值。結果發現，GPX4抑制劑不僅可通過促進“鐵死亡”抑制腫瘤，還可重塑腫瘤免疫微環境，使LAR亞型腫瘤“冷”轉“熱”。GPX4抑制劑與免疫治療聯用，可以進一步激活腫瘤微環境中的T細胞，雙藥治療的療效顯著高于單藥治療。該結果表明靶向“鐵死亡”與免疫治療的聯用，可能是LAR亞型乳腺癌的精準治療的新方向。

“本項研究是我們三陰性乳腺癌研究體系的進一步拓展。”江一舟進一步表示，這項研究從關鍵臨床問題出發，選擇新穎的角度，在充分利用多組學數據的基礎上，結合扎實的實驗論證，最終回歸臨床治療，真正服務病人。