從細胞死亡形式入手，上海專家找到最“毒”乳腺癌治療新策略

上海專家從細胞死亡形式入手，為最“毒”乳腺癌——三陰性乳腺癌找到新的治療方式。

這種細胞死亡形式即“鐵死亡”，是近年來新發(fā)現(xiàn)的與代謝密切相關的調(diào)節(jié)性細胞死亡方式，由“鐵依賴的脂質過氧化”驅動而得名，在腫瘤生物學研究和臨床治療中被廣泛關注。

來自復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科邵志敏、江一舟教授領銜團隊近日發(fā)布的一項研究顯示，“鐵死亡”在三陰性乳腺癌“復旦分型”的其中一個亞型——腔面雄激素受體型（LAR）中表現(xiàn)更為活躍，以“谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）”為核心的谷胱甘肽代謝在LAR型三陰性乳腺癌“鐵死亡”調(diào)控中具有重要地位。GPX4抑制劑聯(lián)合免疫治療可能成為LAR型三陰性乳腺癌的潛在新治療策略。

上述相關研究成果于10月17日在國際代謝頂級期刊《細胞代謝》（《Cell Metabolism》，期刊影響因子31.4）在線發(fā)表。

10月17日，復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科在國際代謝頂級期刊《細胞代謝》（《Cell Metabolism》）上在線發(fā)表這項研究。本文圖均為復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院供圖

“乳腺癌像一個‘大家族’，其中三陰性乳腺癌是最‘毒’的一種?！鄙壑久舯硎?，三陰性乳腺癌之所以稱為“三陰”，正是因為這種乳腺癌的三個主要治療靶點均為陰性。這種乳腺癌的治療只能靠化療，并且效果不佳，這是乳腺癌學界的一道世界性難題。

從2019年起，邵志敏、江一舟教授領銜團隊就針對三陰性乳腺癌開展了系列攻關，并在國際上首次基于多維大數(shù)據(jù)系統(tǒng)提出三陰性乳腺癌分類治療標準。

“早在2019年，我們就將三陰性乳腺癌分類，并命名為4個不同的亞型：免疫調(diào)節(jié)型、腔面雄激素受體型、基底樣免疫抑制型、間質型，這也被稱之為復旦分型，只有更精確地了解不同亞型，才能針對性地開展有效的靶向治療，而這次研究我們主要針對其中一種亞型——腔面雄激素受體型（LAR）。”江一舟表示。

腔面雄激素受體型乳腺癌鐵死亡機制及轉化研究示意圖。

“‘鐵死亡’是近年來發(fā)現(xiàn)的與代謝密切相關的調(diào)節(jié)性細胞死亡方式，在腫瘤研究領域表現(xiàn)活躍，我們嘗試從該角度入手研究，以發(fā)現(xiàn)新的三陰性乳腺癌治療突破口?！鄙壑久艚榻B，“鐵死亡”這種形式的死亡，是由“鐵依賴的脂質過氧化”驅動而得名，受到多條代謝通路的調(diào)節(jié)。

通過大樣本轉錄組與代謝組數(shù)據(jù)研究，邵志敏團隊首先系統(tǒng)性解析了三陰性乳腺癌的“鐵死亡”特征。研究發(fā)現(xiàn)，“鐵死亡”相關的細胞代謝通路和代謝物均在LAR型乳腺癌中高度活躍，提示其可能是對“鐵死亡”最敏感的亞型。另一方面，以GPX4為核心的谷胱甘肽代謝在LAR亞型中顯著上調(diào)，是該亞型腫瘤最主要的逃避“鐵死亡”的途徑。

研究團隊通過進一步機制研究發(fā)現(xiàn)，雄激素受體（AR）是調(diào)控LAR亞型鐵死亡的關鍵因子。然而AR對三陰性乳腺癌“鐵死亡”的調(diào)控作用是正負雙向的，既可以促進GPX4的表達協(xié)助腫瘤細胞逃避“鐵死亡”，又可以增加“鐵死亡”相關的不飽和脂質的合成，這可能部分解釋了臨床試驗中AR受體抑制劑治療LAR型乳腺癌療效不佳的原因。

因此，研究團隊又進一步利用小鼠模型、類器官模型和回顧性臨床試驗數(shù)據(jù)，探索靶向“鐵死亡”在LAR亞型中的臨床價值。結果發(fā)現(xiàn)，GPX4抑制劑不僅可通過促進“鐵死亡”抑制腫瘤，還可重塑腫瘤免疫微環(huán)境，使LAR亞型腫瘤“冷”轉“熱”。GPX4抑制劑與免疫治療聯(lián)用，可以進一步激活腫瘤微環(huán)境中的T細胞，雙藥治療的療效顯著高于單藥治療。該結果表明靶向“鐵死亡”與免疫治療的聯(lián)用，可能是LAR亞型乳腺癌的精準治療的新方向。

“本項研究是我們?nèi)幮匀橄侔┭芯矿w系的進一步拓展?！苯恢圻M一步表示，這項研究從關鍵臨床問題出發(fā)，選擇新穎的角度，在充分利用多組學數(shù)據(jù)的基礎上，結合扎實的實驗論證，最終回歸臨床治療，真正服務病人。