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前沿拓展：

編者按：

結腸癌（colon cancer，CC）是常見的發生于結腸的消化道惡性腫瘤，其形成發展與環境和遺傳因素有關。目前結腸癌的治療方法主要有外科手術、放射治療和化學治療等，然而盡管進行了手術和輔助治療，但仍有5%～30% 的結腸癌患者復發，因此結腸癌仍然是一個主要的全球健康問題。

今天，我們共同關注結腸癌，希望本文能夠為相關的產業人士和諸位讀者帶來一些啟發與幫助。

結腸癌（colon cancer，CC）是常見的發生于結腸的消化道惡性腫瘤，屬于非傳染性疾病，其與直腸癌統稱為結直腸癌（colorectal cancer，CRC）。CC 的發病率位列胃腸道腫瘤的第 3 位，40~50 歲年齡組發病率最高，慢性結腸炎患者、結腸息肉患者、男性肥胖者等為易感人群。

與其它癌癥患者相似，CC 患者早期并無明顯癥狀，但伴隨著病情發展，會出現腹痛腹脹、乏力、消化不良以及便血等癥狀。左半結腸癌主要表現為急慢性腸梗阻和糞便帶血或粘液，而右半結腸癌多見有腫塊和貧血等癥狀。

在 CC 最早期，結腸粘膜上會形成息肉，隨后根據癌細胞的形成擴散情況分為四個階段：第一階段息肉發展為腫瘤并侵入粘膜內層，癌性部分與正常組織處于分離狀態，若能及時發現治療，患者存活率高達 95%；第二階段癌細胞擴散到結腸以外，但是并未轉移到淋巴結，術后患者的存活率為 85%；第三階段癌細胞已經擴散到整個結腸壁，也擴散到周圍的淋巴結，生存率在 30～60% 左右；第四階段癌細胞已迅速轉移到身體的其它部位或器官，如肝臟、卵巢等，存活率僅為 3%[ 1] 。

全球每年約有 109 萬 CRC 新診斷病例，55 萬人因此死亡。預計到 2030 年，全球范圍內 CRC 負擔將增加60%。來自西方國家的最新數據表明，在 CRC 患者中，CC 患者占比高達 70%，盡管進行了手術和輔助治療，5%30% 的 CC 患者仍有復發[23]，因此 CC 仍然是一個主要的全球健康問題。

結腸癌的成因與發展

概括來說，CC 的形成與發展受遺傳和環境兩方面因素的影響。大多數 CC 病例為散發性，無明顯遺傳傾向或家族史。腺瘤性腸息肉病（Apc）基因突變被公認為是 CC 發生的早期步驟[4]。Apc 基因突變后產生的一系列基因突變、表型和病理改變（如侵襲性大腸癌 p53 抑癌基因的缺失），使腫瘤抑制功能失活，從而引發了癌癥[56]。Apc 基因突變的原因尚不清楚，但可能與飲食、吸煙、環境危害、病毒和不同個體的生活方式有關[7]。

另外，超重和肥胖，久坐，大量飲酒，低纖維和高脂肪飲食，食用紅肉、加工肉和燒焦肉等也會增加 CC 患病風險[3,8]。比如，有學者對結腸癌和膳食纖維攝入關系進行了 meta 分析，發現膳食纖維攝入與結腸癌患病風險呈負相關[9]。

除散發性非遺傳性病例外，也有小部分 CC 患者（占比約為 8%15%）具有遺傳傾向[1,10,11]。

最近，有多項研究表明，干細胞和組織環境與腫瘤的發展進程間有著復雜的關聯。Yum 等人[12]構建了一種致癌基因相關的多色報告小鼠模型，利用該模型，發現含有 Kras 或 Pik3ca 致癌突變的腸隱窩會改變自身和鄰近正常細隱窩的細胞組構和干細胞巢的信號環境，增加周圍正常干細胞的分化率。

Van Neerven[13]和 Flanagan[14]使用了體外細胞共培養系統，發現與具有 Apc 突變的細胞一起生長的或暴露于具有 Apc 突變細胞培養基質中的野生型干細胞，相比于那些暴露于野生型干細胞或其基質中的野生型干細胞而言，具有較慢的類器官形成和生長速率，說明具有 Apc 突變的細胞對野生型干細胞產生不利影響。

這三項研究共同揭示了惡性腸干細胞能夠促進鄰近干細胞分化為特殊的、增殖較少的細胞，損害正常細胞競爭的適應性，并提升惡性細胞的適應性，從而在腸道中贏得競爭，促進癌癥的發生，提示了腸道部位癌癥的發展新制。

圖.哺乳動物腸道中的細胞競爭促使腫瘤形成：腸道中攜帶促癌突變的干細胞會影響隱窩結構中鄰近的正常干細胞（圖片來源：Nature）。

人類胃腸道中有超過 100 萬億的微生物，其中大部分位于結腸中。宏基因組研究表明人類腸道中未被培養出來的細菌種類多達上千種，其中許多至今仍未分類。宿主和微生物之間的共生關系對生理功能和整體健康有深遠的影響。

微生物組提供和參與了多種功能，包括提供必需的微量營養素、調節免疫反應、調節腸細胞功能、影響代謝，同時能阻止病原微生物定植。微生物多樣性改變、免疫反應受損以及致癌或基因毒性物質的釋放是促使癌癥發生的主要微生物誘導機制[1518]。

至今為止，已經有許多研究表明腸道菌群與 CRC 的發生發展有關。研究人員發現不同階段和不同類型的 CRC 患者的腸道菌群具有一定差異。結腸腺瘤性息肉病（CAP）是 CRC 的前體病變，研究表明，CAP 患者腸道中擬桿菌和檸檬酸桿菌占優勢，而乳酸桿菌等微生物的比例極低[20]。Wu 等人報道，晚期有淋巴結轉移的 CRC 中厚壁菌門的數量高于無淋巴結轉移的 CRC，此外該團隊還發現右側 CRC 中有大量的幽門螺桿菌。[19]

腸道中的某些菌株會表達特定的微生物毒性基因，包括大腸桿菌、空腸彎曲桿菌等，進而可能會促進 CRC 的發展[22,23,25]。最近的研究還發現分布在近端結腸的具核梭狀桿菌，能夠分泌淀粉樣毒力因子（FadA），促進細胞增殖和 DNA 的損傷。Kashani 等人的研究表明，在人類 CRC 患者中，所有結直腸癌組織活檢均定植有 fadA 陽性的具核梭狀桿菌，這表明兩者之間存在密切關系[22,23]。

另一種與 CRC 密切相關的細菌是解沒食子酸鏈球菌亞種。研究發現該菌株表達的 VII 型分泌系統（T7SS）可促進其與結腸細胞的粘附，并增強其腸道定植，從而介導了該微生物對結腸腫瘤的促進作用 [21]。

除了細菌，真菌可能也參與了 CC 的發展。南京大學王婷婷團隊在 EMBO Journal 近期發表的研究工作詳細探索了腸道真菌與結腸癌之間的關系。該團隊通過小鼠突變體、糞菌移植、真菌定植等方法發現，白色念珠菌可以顯著促進結腸腫瘤的發生，揭示了真菌與結腸癌進展的關系[26]。

不斷發展的證據表明，腸道菌群的改變可能與包括 CC 在內的 CRC 緊密相關。

CRC 不僅可以通過調整飲食結構、轉換生活方式等途徑進行預防，如果能夠在早期診斷，它也是最可以治療的癌癥之一。其中，CC 的傳統治療方法包括息肉切除術、外科手術、放射治療、化學治療和靶向治療等。治療方法主要取決于疾病發展的階段，在早期階段一般采用外科手術和輔助性化療等方式，而在中后期則是化療、生物靶向治療、免疫治療、放射治療和射頻消融等治療方法[3]。

近幾年，隨著對 CC 發病機制的認識逐漸加深，新型療法層出不窮。一氧化氮（NO）及其內源性生成者 NO 合成酶（NOS）引起了廣泛關注。在結直腸癌的許多信號通路中，NO 被認為是一種重要的介質，這些通路與癌癥的發生、轉移、炎癥和化療/放射抵抗密切相關。因此，NO/NOS 被認為是調控 CRC 發生的希望靶點。

臨床相關的 NO 供體已被開發用于 CRC 治療，以向腫瘤部位輸送高水平的 NO。值得注意的是，誘導型NOS（iNOS）在炎癥相關 CC 中普遍過度表達。iNOS 抑制劑的開發有助于 CRC 的靶向治療，具有臨床益處[27]。但是該療法仍然具有爭議性，有研究報道，在 CRC 患者中，低水平的 iNOS 與不良預后相關，且患者的低存活率與腫瘤組織中高水平的 iNOS 之間存在相關性。因此，仍需要對其機制進行深入研究，闡明其用于治療CC的可行性[28,29]。

腸道菌群研究的日漸深入，引起了人們對使用益生菌治療干預結直腸癌的興趣。張先正團隊在最近發表的研究中，制備了一種聯合益生菌（丁酸梭菌）與益生元的新型制劑——益生元（化學修飾的右旋糖酐）包裹益生菌孢子，經口服后，發現該制劑可調節小鼠的腸道菌群，并能夠富集于病灶附近，從而安全有效地抑制小鼠的皮下及原位結腸癌[30]。

之前也有研究報道，干酪乳桿菌 ATCC334 能夠產生鐵色素并分泌至培養基中，對結腸腫瘤細胞有很強的腫瘤抑制效果，抑制效果優于順鉑及 5氟尿嘧啶，并且對腸道非癌細胞的副作用較小[31]。

另外，其他類型的藥物也在不斷發展。ERAS007 是腫瘤精準治療公司 Erasca 研發的一種細胞外調節蛋白激酶 1/2 抑制劑，目前作為單藥或聯合其它激酶抑制劑治療各類腫瘤開展了多個臨床試驗。今年 9 月份，用于評價候選藥物 ERAS007 聯合其它靶向藥治療胃腸道癌癥的 1b/2 期臨床試驗 HERKULES3 研究，首例患者開始接受治療。

期待隨著對 CC 了解的日漸深入，未來有更多的藥物可以滿足當前 CC 患者的需求。

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作者｜小牟牟

審校｜617

編輯｜三木

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