國內(nèi)首個治療法布雷病rAAV基因藥物臨床研究項(xiàng)目啟動，有望實(shí)現(xiàn)“一針治療”

國內(nèi)首個治療法布雷病rAAV基因藥物臨床研究項(xiàng)目啟動，有望實(shí)現(xiàn)“一針治療”

10月26日，24歲的患者小閻在四川大學(xué)華西醫(yī)院接受第一次基因治療。后續(xù)的檢查顯示，現(xiàn)在，他體內(nèi)原本缺少的半乳糖苷酶活性已經(jīng)達(dá)到了正常人水平，且在持續(xù)監(jiān)測中。

小閻所接受的基因治療藥物，來自四川大學(xué)華西醫(yī)院啟動的國內(nèi)首個治療法布雷病的重組腺相關(guān)病毒（rAAV）基因藥物臨床研究項(xiàng)目（IIT）——“評價ZS805腺相關(guān)病毒載體表達(dá)人α半乳糖苷酶A在法布雷病患者治療中的安全性和有效性的臨床研究”。小閻也是該基因療法的首例志愿者。

該項(xiàng)目由四川大學(xué)華西醫(yī)院內(nèi)科主任、罕見病診療及研究中心副主任陳玉成教授牽頭，聯(lián)合國內(nèi)六家三甲醫(yī)院共同開展；研究用藥ZS805由四川大學(xué)華西醫(yī)院生物治療全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室董飚教授和鄒凱兒教授牽頭研發(fā)。

“四肢像是被火包裹”的罕見病

9歲時，小閻就出現(xiàn)了四肢燒灼感、無汗等癥狀，兩年前，又發(fā)現(xiàn)皮膚角質(zhì)瘤和尿蛋白升高。經(jīng)過基因檢測發(fā)現(xiàn)，小閻所患的，是一種叫做“法布雷病”的罕見病，2018年，該疾病才被列入我國首批罕見病目錄。

“曬了太陽或者距離運(yùn)動之后，全身無汗、發(fā)熱，經(jīng)常都是38℃以上，而且四肢有灼燒感。”小閻告訴紅星新聞記者，天氣太冷或者太熱，自己就容易生病，這給他的生活學(xué)習(xí)帶來了很大的痛苦和煩惱，在接受有效治療前，發(fā)病時小閻多是咬著牙硬扛過去。“太熱了，就在陰涼的地方待一待。”

確診后，因酶替代治療藥物的費(fèi)用高昂，小閻一直沒能接受治療。直到2021年，治療法布雷病的特效藥通過醫(yī)保談判進(jìn)入國家醫(yī)保藥物目錄，單針價格由1.2萬元降至3100元，小閻開始接受每14天一次的注射治療，“到醫(yī)院太頻繁了。”小閻說，一針特效藥3100元，每次需要3針，每個月的治療費(fèi)高達(dá)一萬八千余元。

在得知華西醫(yī)院開展法布雷病基因治療的臨床研究后，小閻主動聯(lián)系研究組，申請作為首個基因療法的志愿者。

今年10月26日，在嚴(yán)格的篩選和相關(guān)審核程序后，小閻接受了基因藥物治療，在半個月的觀察中，小閻沒有任何不適感，而在后續(xù)的檢測中顯示，他體內(nèi)原本缺少的半乳糖苷酶活性已經(jīng)達(dá)到了正常人水平。

患者小閻在四川大學(xué)華西醫(yī)院接受第一次基因治療

預(yù)估患病率十萬分之一

患者或經(jīng)受數(shù)十年病痛折磨

法布雷病是一種罕見的X連鎖遺傳性溶酶體貯積病，其原因是患者α半乳糖苷酶A基因突變，導(dǎo)致代謝底物鞘氨醇三聚己糖苷和相關(guān)鞘糖脂在心、腎、肺、眼、腦和皮膚等多種器官的神經(jīng)及血管組織細(xì)胞中堆積，進(jìn)而出現(xiàn)心室肥厚、腎衰、腦卒中等病癥，其中，心肌病變是導(dǎo)致患者死亡的主要因素。“簡單理解，就是人體內(nèi)的代謝廢物排不出去，堆積多了，慢慢地就影響了多個臟器功能，尤其是心臟、腎臟和腦血管嚴(yán)重?fù)p傷。”陳玉成解釋說。

數(shù)據(jù)顯示，正常人群中，法布雷病的預(yù)估患病率為十萬分之一，而據(jù)國外報道，新生兒中法布雷病發(fā)病率為1/12501/8882。“但我們可能嚴(yán)重低估了這個疾病的實(shí)際發(fā)病人數(shù)。”陳玉成解釋說，因?yàn)楹币姡R床上法布雷病容易誤診、漏診，出現(xiàn)心臟、腎臟功能受損癥狀時，可能被當(dāng)作單純的心臟疾病、腎臟疾病治療，“得不到有效治療，對于患者來說也非常痛苦。”陳玉成說，尤其法布雷病患者的生存預(yù)期較長，這也意味著，患者要經(jīng)受數(shù)十年的痛苦折磨，生存質(zhì)量極低。

目前，法布雷病的傳統(tǒng)治療方案是酶替代療法，每兩周輸注一次。“（原理）是缺什么、補(bǔ)什么。”陳玉成解釋說。但無法長期維持，經(jīng)濟(jì)成本巨大。

完全自主知識產(chǎn)權(quán)

有望實(shí)現(xiàn)法布雷病“一針治療、長期乃至終身有效”

目前，法布雷病的傳統(tǒng)治療方案為酶替代療法，患者需要每兩周輸注一次，費(fèi)用高，且需要終身治療。

“基因治療技術(shù)的發(fā)展，為罕見病的治療提供了新的手段。”董飚說，用最簡單的方式理解基因治療，就是一個基因壞了，把一個好的基因換進(jìn)去，就可以實(shí)現(xiàn)治療疾病。如何把好的基因帶進(jìn)去？載體成為關(guān)鍵。

“目前使用最多的，就是AAV載體，被證明是最安全的可以直接進(jìn)行人體注射的載體。”董飚說，這是一種被改造后的腺相關(guān)病毒，利用這一無毒、安全載體，基因被送至器官達(dá)到治療目的，“每個病毒的外殼是不一樣的，我們選擇的病毒外殼，對患者的覆蓋率從40%50%，提高到90%以上。”

rAAV基因藥物臨床研究，最大的突破意義在于，有望實(shí)現(xiàn)法布雷病“一針治療，長期乃至終身有效”的治療目的，而除了擁有完全的自主知識產(chǎn)權(quán)、充分保證原創(chuàng)性外，降低基因治療高昂的研發(fā)成本、進(jìn)而降低藥物價格，探索其他罕見病基因治療機(jī)制，讓更多的罕見病患者能夠接受治療，是更重要的意義。

“像法布雷病這樣的罕見病，全球有7000多種，隨著醫(yī)療檢測技術(shù)的進(jìn)步可能更多，但只有5%的罕見病有藥物可治療。”董飚說，目前，歐美國家已經(jīng)有7種基因治療藥物上市，但價格高達(dá)百萬美元、最貴的350萬美元。

據(jù)董飚透露，目前，該基因治療藥物已提交上市前臨床試驗(yàn)審批文件，預(yù)計明年獲批，罕見病研發(fā)與普通常規(guī)藥物研發(fā)有所不同，安全性和有效性的臨床一二期試驗(yàn)通常合并開展，因此預(yù)計在2027年完成臨床三期試驗(yàn)，將在2028年4月進(jìn)行藥物上市申報。

“根據(jù)政策，研究者可以在正式申請開展國家藥監(jiān)局臨床試驗(yàn)之前，經(jīng)過嚴(yán)格規(guī)范的方案討論研究、動物安全性評價，經(jīng)醫(yī)院科學(xué)委員會、倫理委員會嚴(yán)格規(guī)范審查后，允許在上市前的臨床試驗(yàn)開展之前，以科學(xué)研究為目的，進(jìn)行研究者發(fā)起的研究，所以小閻是我們‘研究者發(fā)起研究’的第一例患者，對未來開展上市前臨床試驗(yàn)，具有重大意義。”陳玉成解釋說。

紅星新聞記者 于遵素 攝影報道

編輯 李鈺儀

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