全球第2例豬心臟移植人體背后的美好前景、風險與倫理爭議

9月20日，美國馬里蘭大學醫學中心的外科醫生成功將一顆轉基因豬心臟移植到人類體內。這是全球第2例，接受移植的是一名患有晚期心臟病的58歲男子，現在他可以自主呼吸，而新的心臟在沒有任何機械支持的情況下也能正常工作。

為何不選擇靈長類動物的心臟，而是“舍近求遠”選擇豬的心臟？全球首例接受豬心臟移植的患者2個月后死亡，原因是什么？除了心臟，科學家們還拿豬的哪些器官進行過移植嘗試？南都新知帶你了解一下。

被基因編輯過的豬心臟

9月20日，美國馬里蘭大學的Bartley Griffith和同事為Lawrence Faucette進行了手術。由于患有血管疾病和內出血并發癥，該患者沒有辦法接受人類心臟移植手術。

根據手術團隊的說法，豬心臟移植是Faucette的唯一選擇，否則他將死于心力衰竭。

將動物器官移植給人類的異種移植的主要問題之一便是排斥反應。這是指免疫系統攻擊移植器官，最終導致器官衰竭。

Faucette接受的心臟來自一頭豬，它有10個基因修飾，可以降低排斥反應的可能性。

這10處基因修飾分別是：敲除了3個會迅速引起器官排斥的基因；添加了6個來自人類基因組，用于提升豬心臟對人體免疫系統的耐受性；此外，還敲除了一個調控生長的基因，從而避免豬心臟在植入人體后繼續長大。

Faucette的主治醫生用一種新型藥物治療他，這種藥物可以阻斷一種參與激活免疫反應的蛋白質。

首例患者術后2個月死亡

首例豬人心臟移植發生在2022年1月。接受移植者David Bennett在術后2個月死亡，死因可能是一種名為豬巨細胞病毒的豬病毒感染。

首例豬人心臟移植也是馬里蘭大學醫學中心的團隊操刀的，接受該手術的是一名57歲的馬里蘭州男子，他因為臥床不起、靠機器維持生命，不適合接受人類心臟移植手術。馬里蘭大學醫學中心在獲得美國監管機構緊急授權以及病患同意后，為他植入豬心臟。

在移植后的最初幾周內，男子沒有出現急性排斥反應的跡象。但在移植發生的2個月后，男子突然因心力衰竭離世。

心臟病人戴維·貝內特（右）接受豬心臟移植手術前與醫生合影。術后2個月，戴維·貝內特因心力衰竭離世。新華社發

從那以后，移植手術團隊就對手術后患者心力衰竭的原因進行研究。據今年6月份《柳葉刀》發布的該手術的病例報告，可能有多種原因疊加導致了患者的心力衰竭。

首先，患者在移植前的健康狀況不佳，這讓他免疫功能嚴重低下，以致無法使用異種移植有效抗排斥方案。患者因此更容易受到免疫系統產生的抗體對器官的排斥。研究人員也發現了基于組織學、免疫組織化學染色和單細胞RNA分析的排斥反應間接證據。

其次，使用靜脈注射免疫球蛋白IVIG（一種含有抗體的藥物），亦可能導致心肌細胞受損。

此外，團隊還調查了豬心臟中存在的豬巨細胞病毒，在患者進行抗病毒治療方案后，這一病毒可能被激活，導致移植功能障礙。然而，目前沒有證據表明病毒感染了患者或傳播到心臟以外的器官。

此前，醫學雜志《NEJM》發布的研究結果認為患者心臟尸檢結果與典型的異種移植排斥不符。而《麻省理工科技評論》在2022年5月4日報道，認為其死亡原因可能是所移植的豬心中存在病毒。

有了前車之鑒，在這一次移植手術中，研究人員開發出了更靈敏的測試方法，用來篩查供體器官中的病毒。

2022年1月7日，在美國巴爾的摩的馬里蘭大學醫學中心，醫生為首例豬心臟移植手術做準備。新華社發

為何是豬？

問題來了，既然將豬心臟移植給人類會有排斥反應，為何不選用與人類更接近的靈長類動物的心臟呢？

據了解，人類對于異種生物器官移植的相關實驗可追溯至17世紀。人類早期的研究都是聚焦于從靈長類動物身上取得器官，例如1984年美國一名外科醫生就嘗試將一顆狒狒的心臟移植到一名女嬰身上，但這名嬰兒僅存活了20天。

選用豬心臟而非靈長類動物的心臟，有多方面的原因。

首先是像猩猩這樣的靈長類動物，體內病毒更容易傳染給人類，甚至有可能在人體內變成更厲害的病毒。

其次，從體溫、代謝、心率和吃東西的特性來說，都是豬和人比較接近。豬的心臟和人類心臟的大小、管道分布、輸出動力也都比較相似。

還有一個原因是，猩猩這樣的靈長類動物，長大的時間都比較長，飼養成本也很高。相比之下，豬一年就能長大，而且一生生一窩，更適合用來定向育種和大規模繁殖。

人類都拿豬的哪些器官移植過？

其實人類已經用了很久豬身上的東西了，豬心臟瓣膜、豬胰腺細胞都已經成功進入了人體，豬皮也會用來當作燒傷患者的臨時移植物。

雖然豬心臟移植手術前途不明，但仍打開了人們對其他器官移植的遐想。

早在2021年10月，紐約大學朗格尼健康醫療中心便首次將豬的腎臟移植給人類。外科醫生將基因編輯豬的腎臟與腦死亡患者的血管相連，觀察到腎臟開始工作，沒有立即發生排斥反應。不過，這項研究成果尚未經同行評議，研究人員也尚未寫成文章。

相對于心臟和腎臟，豬肝移植更難進行，因為涉及的異種排斥相關分子機制更為復雜，血栓性微血管病和凝血病似乎更嚴重。據了解，美國一家生物公司正嘗試改造豬肝。該公司曾宣稱計劃2023年進行首次人體測試。

世界首例豬心臟移植手術現場。新華社發

世界首例豬心臟移植現場。新華社發

資本涌入

異種移植的美好前景吸引著資本，已有多家從事異種器官移植的公司獲得巨額風險投資。目前兩例豬心臟移植、一例豬腎移植，器官都來自一家名叫Revivcor的公司。這是一家專門提供轉基因豬的生物公司，此前已被國際生物科技巨頭聯合治療公司（United Therapeutics）收入麾下。

美國科學院院士、哈佛大學喬治·丘奇教授創立的美國異種器官移植公司eGenesis先后獲得3800萬美元A輪投資和1億美元B輪融資，2021年更是再次獲得1.25億美元的C輪融資。

2021年6月，同樣致力于異種器官移植臨床試驗和產業化的美國Miromatrix公司在納斯達克上市，融資達4300萬美元。根據此前報道，該公司正對豬肝臟進行生物改造，擬于2023年申請將改造成果用于人體實驗。

國內也有多家開展異種器官移植研究和產業化的公司，其中eGenesis在中國的姊妹公司——杭州啟函生物今年9月剛剛宣布完成超億元PreB輪融資。其官網介紹稱，目前公司的同種異體細胞治療產品已開展研究者發起的臨床試驗，其中一款產品已獲得國家藥品監督管理局臨床試驗默示許可，是中國第一個獲批臨床試驗的基因編輯iPSC來源的細胞治療產品。

成都中科奧格生物科技有限公司則因為去年10月份空軍軍醫大學西京醫院完成的國際首例基因編輯豬猴多器官、多組織同期聯合移植手術而備受關注。研究團隊將一頭基因編輯豬的肝臟、心臟、腎臟3個臟器和角膜、皮膚、骨骼3個組織，移植到4只猴子身上。

該公司在2018年獲風險投資3000萬元人民幣，2021年9月再獲4500萬元A輪融資。據介紹，從2013年至今，來自該公司基地的小豬已經參與過將近50次異種器官移植動物實驗，其中肝臟異種移植實驗二十幾例，腎臟、胰島移植實驗十幾例，幫助團隊在異種器官移植和基因編輯豬培育方面積攢了眾多經驗。目前，中科奧格基因編輯豬繁育中心生活著10余個品系的可提供異種器官移植的基因編輯小型豬。

風險與倫理爭議

前景是美好的，但異種移植的復雜風險卻不容忽視。

其中最直觀的風險是排斥反應，它包括三種情況：超急性排斥反應，發生在術后數分鐘至24小時內，必將導致移植失敗；急性排斥反應，發生在術后數天至數月內；慢性排斥反應，發生在術后數月至數年。

跨物種感染則是另一個嚴重問題。現在已知豬體內帶有的人—非人動物互傳的微生物有18種，還有其他的細菌和寄生蟲，而病毒感染的問題更為麻煩。許多病原可以通過供體豬的培育過程排除，但有一種豬內生逆轉錄病毒PERV（Porcine Endogenous Retrovirus）存在于豬的每個細胞，并插入豬的遺傳物質DNA內。現在人們已經知道豬身上存在有至少三種內生逆轉錄病毒，但它們對豬無害。

此外，異種移植還面臨著倫理方面的爭議。

一方面，該手術應用的基因改造技術可能會“觸犯”醫學倫理的“禁區”；另一方面，也有人提出一個值得深思的問題：生命從出生走向死亡是自然規律，為了延長生命可使用哪些科技手段，邊界在哪里？

據《瞭望》新聞周刊報道，首都醫科大學附屬北京朝陽醫院肝膽胰脾外科醫生李先亮表示，從多年器官移植臨床經驗看，會發現一些目前無法解釋的現象，比如受體之前不存在的生物特點和習性，在移植后出現改變。這意味著，移植進入人體的器官，有可能攜帶供體的某些基因，其可能在受體體內發揮作用，甚至進一步遺傳給下一代。“盡管目前尚無確鑿證據，但面對質疑，醫學界必須清醒認識到所有可能面臨的倫理挑戰和社會風險。”

中南大學湘雅二醫院心血管外科周新民教授也表示，“來自異種供體的遺傳物質會在什么時候、以什么方式在宿主體內表達，是否會遺傳給后代，是否會對人類進化造成不良影響，都是要進一步探討的問題。”

武漢大學中南醫院心血管病醫院院長、心外科專家劉金平此前在接受媒體采訪時表示，“如果將動物的腎臟、肝臟、肺等器官也用于人體的器官移植，那么未來我們將如何界定這個人的屬性呢？我們人類能否接受這種改變？”

出品：南方都市報 N視頻

整合：劉蘭蘭

美編：林泳希

資料來源：中國科學報、科普中國、新華社、環球時報、《瞭望》等